Grundlagen & Regulation des Mineralstoffwechsels
Calcium (Ca²⁺) und Phosphat (PO₄³⁻) sind essenzielle Mineralstoffe für Skelettmineralisation, neuromuskuläre Erregbarkeit, Zellsignaltransduktion, Enzymfunktion und Membranstabilisation. Ihre Regulation erfolgt durch ein hochintegriertes Hormonsystem aus Parathormon (PTH), Vitamin D (Calcitriol) und Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23), das Darm, Niere und Knochen koordiniert. Störungen in diesem System führen zu einem breiten Spektrum klinischer Erkrankungen – von neonataler Hypokalzämie über Rachitis bis zur Osteogenesis imperfecta.
Regulationshormone – Wirkungssystem im Überblick
Parathormon (PTH)
Sezerniert von Nebenschilddrüsen (NSD). Sensor: CaSR. Wirkung: Ca↑ (renale Reabsorption + Knochenmobilisierung), Phosphat↓ (renale Phosphaturie), 1,25-D-Synthese↑ (CYP27B1-Aktivierung in Niere). HWZ ~3 min → sofort zentrifugieren!
Vitamin D – Syntheseachse
Haut (UV-B) → Vitamin D3. Leber (CYP2R1) → 25(OH)D (Speicherform, bester Serummarker). Niere (CYP27B1, PTH-stimuliert) → 1,25(OH)₂D = Calcitriol (aktiv). Inaktivierung: CYP24A1 → 24,25-OH-D.
FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23)
Produziert in Osteozyten. Ko-Rezeptor: α-Klotho. Wirkung: Phosphaturie↑ + 1,25-D-Synthese↓ + PTH-Suppression. Regulation: Phosphat↑ → FGF23↑; Eisenmangel → FGF23↑; PHEX-Defekt → FGF23 unkontrolliert ↑.
CaSR (Calcium-Sensing-Rezeptor)
G-Protein-gekoppelter Rezeptor in NSD + Niere. Ca²⁺↑ aktiviert CaSR → PTH↓. Inaktivierende CaSR-Mutation → FHH (Typ 1), Hyperkalzämie trotz niedrig-normalem PTH. Aktivierende Mutation → ADHH, Hypokalzämie.
Knochenremodeling
Balance: Osteoblasten (Aufbau, RANKL/OPG) vs. Osteoklasten (Abbau, RANK). Osteozyten: Mechanosensoren + FGF23-Produktion. GH/IGF-1, Sexualhormone, Calcitriol regulieren die Balance. Im Wachstum: starkes Remodeling = aktive Wachstumsplatten.
Knochenspezifische Enzyme
Alkalische Phosphatase (AP/TNSALP): essenziell für Knochenmatrix-Mineralisation. AP↑: Rachitis, Osteomalazie, Frakturen (alle). AP↓↓: Hypophosphatasie (ALPL-Gen) → Rachitis trotz normaler Laborwerte! Immer AP messen!
Altersabhängige Normwerte im Überblick
| Parameter | Neugeborenes | Säugling 1–12 Mo | Kleinkind 1–5 J. | Schulkind 6–12 J. | Jugendliche 13–18 J. |
|---|---|---|---|---|---|
| Ca gesamt (mmol/l) | 2,2–2,7 | 2,2–2,7 | 2,2–2,7 | 2,2–2,65 | 2,1–2,6 |
| Ca ionisiert (mmol/l) | 1,0–1,4 | 1,15–1,35 | 1,15–1,33 | 1,15–1,30 | 1,15–1,30 |
| Phosphat (mmol/l) | 1,5–3,0 | 1,5–2,6 | 1,3–2,2 | 1,0–1,8 | 0,9–1,6 |
| PTH (pg/ml) | 10–60 | 15–65 | 15–65 | 15–65 | 15–65 |
| 25(OH)D (nmol/l) | >50: suffizient · 30–49: insuffizient · <30: Mangel · <12: schwerer Mangel | ||||
| Alkalische Phosphatase (U/l) | 150–420 | 150–420 | 100–320 | 100–350 | 60–350 (Wachstumsschub: ↑↑) |
| Magnesium (mmol/l) | 0,70–1,05 (altersunabhängig) | ||||
Erkrankungsgruppen im Überblick
Hypokalzämie – Ursachen
Vitamin-D-Mangel
25-OH-D < 30 nmol/l → Ca ↓, PTH ↑Häufigste Hypokalzämie-Ursache. Gestillte Säuglinge ohne Prophylaxe, dunkle Hautfarbe, Sonnenentzug. Klinisch: Tetanie, Rachitis, Gedeihstörung. Behandelbar!
Hypoparathyreoidismus
PTH ↓/↔ · Ca ↓ · P ↑Autoimmun, post-chirurgisch (Schilddrüsen-OP!), genetisch (GCMB, GNA11, TBX1/DiGeorge). Chronisch: Basalganglienverkalkung, Katarakt. Therapie: Calcitriol + Ca; PTH-Analoga.
Pseudohypoparathyreoidismus (PHP)
GNAS-Mutation · PTH↑↑ · Ca↓ · P↑PTH-Resistenz (Niere). PHP Ia: AHO-Phänotyp (Brachydaktylie, Rundgesicht, Kleinwuchs). PHP Ib: Methylierungsdefekt (keine AHO). Basale PTH massiv erhöht trotz niedrigem Ca.
Magnesiummangel
Mg < 0,6 mmol/l → refraktäre HypokalzämieHäufig übersehen! Mg-Mangel → PTH-Sekretion ↓ + PTH-Resistenz → Ca fällt. Kein Ansprechen auf Ca i.v. ohne Mg-Korrektur! Ursachen: Diarrhö, Malabsorption, Tubulopathie.
ADHH (Aktivierende CaSR-Mutation)
CASR GoF → Hypokalzämie + HyperkalziurieCaSR ist „zu sensitiv" → PTH ↓ trotz Hypokalzämie + Hyperkalziurie. Häufig asymptomatisch oder Tetanie. Cave: Ca-Substitution → Hyperkalziurie + Nephrokalzinose! Thiazid erwägen.
VDDR Typ I (CYP27B1)
1α-Hydroxylase-Defekt · 1,25-D ↓↓Klinisch wie Vit.-D-Mangel-Rachitis, ABER 25-OH-D normal! Keine Besserung auf Colecalciferol. Therapie: ausschließlich Calcitriol (nicht VitD3). AR-Erbgang.
Hyperkalzämie – Ursachen
Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT)
MEN1 / CDC73 / CASR · Ca↑ · PTH↑Selten pädiatrisch; immer genetische Abklärung (MEN1!). Ca↑ + PTH inadäquat ↑ + P↓. Nephrolithiasis, Osteoporose. Therapie: Parathyreoidektomie.
Vitamin-D-Intoxikation
25-OH-D ↑↑↑ · PTH ↓ · Ca ↑↑Hochdosierte VitD-Gabe. Ca↑↑ + PTH↓ + 25-OH-D massiv erhöht. Erbrechen, Polyurie, Nephrokalzinose. Sofortiges Absetzen. Rehydrierung. Bei Rezidiv: CYP24A1-Defekt ausschließen!
CYP24A1-Defekt (IIH)
CYP24A1 LoF · 1,25-D ↑↑ · Ca ↑Idiopathische infantile Hyperkalzämie. CYP24A1 inaktiviert 1,25-D nicht → Akkumulation. Provoziert durch normale VitD-Prophylaxe! PTH↓ + 1,25-D↑↑. Lebenslange VitD-Restriction.
FHH (Familiäre Hypokalziurische Hyperkalzämie)
CASR/GNA11/AP2S1 inakt. · Ca↑ mildAsymptomatische Hyperkalzämie + paradox niedrige Kalziurie (Ca/Cr < 0,01). Keine Therapie nötig! Wichtige DD zu pHPT (keine Parathyreoidektomie!). Familienanamnese entscheidend.
Granulomatöse Erkrankungen
Makrophagen: unkontrollierte 1,25-D-SyntheseSarkoidose, Tuberkulose, Histiozytose: Makrophagen produzieren 1,25-D unkontrolliert → Ca↑. PTH↓ + 1,25-D↑. Kortikosteroide als Therapie. Primäre Grunderkrankung behandeln.
Neonatale schwere HPT (NSHPT)
CASR biallelisch inaktivierendLebensbedrohliche Hyperkalzämie im NG-Alter. Beide CASR-Allele mutiert. Ca massiv ↑. Nofall: sofortige Parathyreoidektomie. Cinacalcet als Überbrückungstherapie. Seltene schwere Form.
Rachitis – Alle Formen im Vergleich
| Rachitis-Form | Häufigkeit | Ursache / Gen | Lab-Profil | Schlüssel-DD |
|---|---|---|---|---|
| VitD-Mangel-Rachitis | Häufigste Form | Mangelernährung, wenig Sonne, dunkle Haut, keine Prophylaxe | Ca↓ P↓ AP↑↑ 25-OH-D↓↓ PTH↑↑ FGF23→ | VDDR Typ I (25-OH-D normal dort!) |
| X-linked Hypophosphatämie (XLH) | 1 : 4.000 | PHEX-Mutation → FGF23 unkontrolliert ↑↑ | Ca→ P↓↓ AP↑↑↑ 25-OH-D→ 1,25-D inadäquat↓ FGF23↑↑ | VitD-Mangel (FGF23 dort normal!) |
| VDDR Typ I (CYP27B1) | Selten, AR | 1α-Hydroxylase-Defekt → kein Calcitriol | Ca↓ P↓ AP↑↑↑ 25-OH-D→ 1,25-D↓↓ PTH↑↑ | VitD-Mangel (25-OH-D normal!) |
| VDDR Typ II (VDR) | Sehr selten, AR | VDR-Mutation → Calcitriol-Resistenz | Ca↓ P↓ AP↑↑↑ 25-OH-D→ 1,25-D↑↑↑ PTH↑↑ | VDDR Typ I (1,25-D↑↑ bei Typ II!). Alopezie! |
| ARHR1 (DMP1) | Selten, AR | DMP1-Mutation → FGF23↑↑ | Ca→ P↓↓ AP↑↑ FGF23↑↑ 1,25-D↓ | XLH (autosomal-rezessiv vs. X-linked) |
| HHRH (SLC34A3) | Selten, AR | NaPi-IIc-Defekt → renale Phosphaturie | Ca→ P↓↓ AP↑↑ FGF23→/↓ 1,25-D↑↑ Urin-Ca↑↑ | XLH (FGF23 normal / niedrig!). Kein Calcitriol nötig! |
| Hypophosphatasie (HPP) | 1 : 100.000 | ALPL-Mutation → AP-Aktivitätsmangel | AP↓↓↓ (pathognomonisch!), Ca→/↑, P→ | Alle Rachitisformen (AP dort erhöht!). Frühzeitiger Milchzahnverlust. |
Hypoparathyreoidismus – Ursachen im Detail
Genetischer Hypo-PTH
GCMB (GCM2): häufigste genetische Ursache. NSD aplastisch oder hypoplastisch. AR: vollständige NSD-Aplasie. AD: partielle Haploinsuffizienz. GNA11 inaktivierend, CaSR aktivierend. DiGeorge/22q11: TBX1-Deletion.
Autoimmunhypoparathyreoidismus
APS-1 (AIRE-Gen): Hypo-PTH + Addison + Candidose (Leitsymptom-Trias). Anti-CaSR-Antikörper (aktivierend → Hypokalzämie). Isolierter autoimmun Hypo-PTH. Anti-PTH-Antikörper selten.
Post-operativer Hypo-PTH
Nach Schilddrüsen-OP (Strumektomie, Thyreoidektomie) oder Nebenschilddrüsen-OP. Häufigste iatrogene Ursache. Transient (<6 Mo) oder permanent. Obligatorisch Ca + PTH postoperativ!
DiGeorge-Syndrom (22q11.2)
Mikrodeletion 22q11.2 → TBX1-Haploinsuffizienz → NSD-Aplasie/-Hypoplasie. Assoziiert: Herzfehler (Truncus arteriosus, unterbrochener Aortenbogen), Immundefekt (Thymushypoplasie), faziale Dysmorphien. Array-CGH obligat!
Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) – Übersicht
PHP-Prinzip: PTH ist vorhanden (sogar erhöht), aber die Zielorgane (Niere) können nicht reagieren (PTH-Resistenz). Ursache: GNAS-Mutationen oder -Methylierungsdefekte. Die klinische Expression hängt von der elterlichen Herkunft des mutierten Allels ab (Imprinting!). PHP Ia (maternale Mutation) = AHO + endokrine Resistenz. Paternale Mutation = PPHP (nur AHO, keine Resistenz). PHP Ib = reine Methylierungsdefekte (kein AHO-Phänotyp).
FGF23-assoziierte Phosphatstoffwechselstörungen
XLH (PHEX-Mutation)
Häufigste erbliche Rachitis. X-linked dominant. PHEX-Endonuklease fehlt → FGF23 unkontrolliert ↑ → Phosphaturie + 1,25-D-Hemmung. Klinisch: O-Beine, kurze Statur, Dentalabszesse. Burosumab revolutioniert Therapie!
TIO (Tumorinduzierte Osteomalazie)
FGF23-sezernierende mesenchymale Tumoren → erworbene Hyperphosphataturie. Erwachsene häufiger als Kinder. Hypophosphatämie + Knochendemineralisierung. PET-CT (DOTATATE) für Tumorlokalisation! Tumor-OP = kurative Therapie.
Hyperphosphatämische familiäre tumoröse Kalzinose (HFTC)
Gegenteil von XLH: FGF23 inaktivierend mutiert (FGF23 LoF) oder GALNT3 → FGF23 nicht sezerniert. Hyperphosphatämie + ektope Kalzinosen. Therapie: Phosphat-Restriction + Ca-Einschränkung.
Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie)
Proximaler Tubulus-Defekt → Generalisierter Verlust: Phosphat + Aminosäuren + Glukose + HCO₃ + K. Ursachen: Cystinose, Lowe-Syndrom, Galaktosämie, Wilson, Tyrosinämie, Nephrotoxine. Rachitis als Folge. Grundkrankheit behandeln!
Osteogenesis imperfecta (OI)
OI – „Glasknochenkrankheit": Heterogene Gruppe genetischer Erkrankungen durch Defekte in Kollagen Typ I (COL1A1/COL1A2, ~80 %) oder Proteinen der Kollagenreifung/Mineralisation. Klinisches Spektrum: Typ I (mild, geringe Frakturhäufigkeit) bis Typ II (perinatal letal) bis Typ III (schwer progredient deformierend). Therapieprinzipien: Bisphosphonate, Denosumab, Romosozumab (neu!). Wichtige DD zu Kindesmisshandlung!
Kindliche und juvenile Osteoporose
Primäre Osteoporose
Selten. LRP5 (WNT-Signalweg): X-linked juvenile Osteoporose. PLS3 (X-linked, Plastin-3): häufigste X-linked Osteoporose. WNT1-Mutationen: autosomal-rezessiv schwer. Sequenzanalyse bei jungen Patienten mit Frakturhäufung ohne Sekundärursache.
Sekundäre Osteoporose (häufig)
Glukokortikoide (häufigste iatrogene Ursache!). Malabsorption (Zöliakie, CED). Immobilisation. Chronische Erkrankungen (CRI, CF, SMA). Tumorerkrankungen + Chemotherapie. Anorexia nervosa. Immer DXA + Knochenmarker + VitD-Status!
DXA-Diagnostik bei Kindern
Z-Score für Alter + Geschlecht (nicht T-Score!). Z-Score < −2 = erniedrigt. Klinisch bedeutsam: <−2 + klinische Frakturen. Körpergrößen-Korrektur bei Kleinwuchs obligat (BMAD-Berechnung). Jährliche Kontrollen unter Therapie.
Bisphosphonat-Therapie
Erste Wahl bei OI + sekundärer Osteoporose. Pamidronat i.v. (Standardprotokoll) oder Zoledronat i.v. (jährlich). Orale BP (Alendronat) für leichtere Formen. Kiefer-Nekrosen extrem selten bei Kindern. Atypische Frakturen: sehr selten, besonders bei Erwachsenen.
Primärer Hyperparathyreoidismus im Kindesalter
Primärer HPT im Kindesalter: Selten, aber bei jedem Kind obligat nach MEN1 suchen (MEN1-Gen: Hypophysenadenom + Pankreas-NETs + HPT)! CDC73/HRPT2-Mutation (Nebenschilddrüsenkrebs). Familiäre isolierte HPT (FIHP). CASR-Mutation ausschließen (FHH DD!). Symptome: Nephrolithiasis, Knochenschmerzen, Fatigue, Abdominalbeschwerden. Therapie: Parathyreoidektomie bei symptomatischem pHPT oder Ca > 0,25 mmol/l über Normalbereich.
Klinische Symptome
HYPOKALZÄMIE – AKUTSYMPTOME (Ca < 2,0 mmol/l)
- Tetanie: Karpopedalspasmen, Pfötchenstellung
- Muskelkrämpfe (Wade, Gesicht, Hände)
- Parästhesien (perioral, Hände, Füße)
- Chvostek-Zeichen (Fazialis-Klopfzeichen)
- Trousseau-Zeichen (Blutdruckmanschette → Karpospasmus)
- Laryngospasmus (!) – lebensbedrohlich Säuglinge!
- Generalisierte Krampfanfälle (epileptiform)
- Stridor, Bronchospasmus, Apnoe
HYPOKALZÄMIE – CHRONISCHE SYMPTOME
- Katarakt (hintere Linsentrübung)
- Basalganglienverkalkungen (CT Schädel!)
- Zahnschmelzdefekte, verzögerter Zahndurchbruch
- Alopecia, trockene Haut, brüchige Nägel
- QTc-Verlängerung im EKG (!) → Herzrhythmusstörungen
- Papillenödem (bei schwerem Hypo-PTH)
- Kognitive Beeinträchtigung, Depressionen
- Kalzifikationen weicher Gewebe
HYPERKALZÄMIE (Ca > 2,65 mmol/l)
- „Bones, Stones, Groans, Psychic Moans"
- Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Anorexie
- Polyurie, Polydipsie (nephrogenic)
- Nephrolithiasis, Nephrokalzinose
- Muskelschwäche, Hyporeflexie
- Müdigkeit, Lethargie, Konfusion (schwere Fälle)
- Hypertension, QTc-Verkürzung
- Pankreatitis (selten, aber möglich)
RACHITIS – KNOCHEN & WACHSTUM
- Craniotabes (Erweichung Hinterhaupt, Neugeborenes)
- Rachitischer Rosenkranz (Rippenwulst)
- Harrison-Furche (Einziehung unterer Thorax)
- Genua vara (O-Beine) oder valga (X-Beine)
- Brachyzephalie, breite offene Fontanelle
- Verzögertes Gehen, Hypotonie
- Wachstumsretardierung
- Dentale Anomalien, Zahnabszesse (XLH!)
XLH (HYPOPHOSPHATÄM. RACHITIS)
- Beginn beim Laufenlernalter (1–2 Jahre)
- Genua vara prominent (O-Beine)
- Kurze Statur (proportioniert)
- Dentale Abszesse ohne Karies (Dentin-Defekt!)
- Knochendeformitäten untere Extremitäten
- Schmerzen (Knochen, Gelenke)
- Phosphat erniedrigt, Ca normal, FGF23 ↑
- Enthesiopathien (Erwachsene mit unbehandelter XLH)
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
- Frakturen bei minimalem Trauma (pathologische Fx.)
- Blaue Skleren (Typ I–III häufig)
- Kleinwuchs (besonders Typ III, IV)
- Knochendeformitäten (Röhrenknochen)
- Schwerhörigkeit (Otospongiose, Typ I ~50 %)
- Dentinogenesis imperfecta (gelb-graue Zähne)
- Gelenkhypermobilität
- Wormian-Knochen im Schädelröntgen
Neonatale Hypokalzämie – Besonderheiten: Frühform (0–4 Tage): Frühgeburt, diabetische Mutter, Asphyxie → Ca↓ durch PTH-Unreife. Spätform (5–14 Tage): Kuhmilch (hohes Phosphat → Ca↓), Vit.-D-Mangel der Mutter, neonataler Hypoparathyreoidismus (DiGeorge!). Cave: Manifestation als Apnoe, Laryngospasmus oder Krampf → lebensbedrohlich! Immer ionisiertes Ca messen (pH-Abhängigkeit von Ca gesamt beachten!).
Diagnostik
- Basischemie Calcium, Phosphat, Magnesium Ca gesamt + Albumin (Korrekturformel: korr. Ca = Ca + 0,02 × (40 − Albumin g/l)). Ca ionisiert (pH-abhängig!). Phosphat (altersabhängige Normwerte beachten!). Magnesium (immer!). Alkalische Phosphatase (AP) + knochenspezifische BAP. Kreatinin/GFR (Nierenfunktion).
- PTH-Bestimmung (intaktes PTH, iPTH) Intaktes PTH (1–84) im EDTA-Plasma. HWZ: 3 min → Sofort zentrifugieren + eisgekühlt! PTH↓ + Ca↓ = Hypoparathyreoidismus. PTH↑↑ + Ca↓ = PHP, VitD-Mangel, Malabsorption. PTH↑ + Ca↑ = pHPT. PTH↓ + Ca↑ = VitD-Toxizität, Malignome, FHH (PTH →).
- Vitamin-D-Status: 25(OH)D und 1,25(OH)₂D 25(OH)D: Speicherform, bester Serummarker. <30 nmol/l = Mangel; 30–49 = insuffizient; ≥50 = suffizient. 1,25(OH)₂D: aktive Form. Erniedrigt bei VDDR Typ I, CKD. Erhöht bei VDDR Typ II, CYP24A1-Defekt, Granulome. Immer BEIDE Vit.-D-Metaboliten bei Rachitis-Verdacht.
- FGF23-Messung (intact FGF23) FGF23 erhöht (bei XLH, ARHR, ADHR, TIO): Phosphaturie + 1,25-D inadäquat erniedrigt. FGF23 normal/niedrig (bei HHRH, VitD-Mangel): wichtige DD! Intact-FGF23-Assay stabiler als C-terminaler Assay. Immer mit Phosphat + 1,25-D zusammen interpretieren.
- Urin-Diagnostik Ca/Creatinin-Quotient: <0,01 bei FHH (kalziurische Auswaschung fehlt → DD zu pHPT!). Phosphat-Reabsorptionsquotient (TmP/GFR): bei XLH erniedrigt (<0,6 mmol/l). 24-h-Urin Ca: Hyperkalziurie-Monitoring unter Calcitriol-Therapie. Aminosäuren + Glukose: Fanconi-Syndrom (generalisierte Tubulopathie).
- Knochenmarker AP (knochenspezifisch, BAP): massiv ↑ bei Rachitis, Osteomalazie. Massiv ↓ bei Hypophosphatasie (ALPL)! P1NP: Formationsmarker. CTx/NTx: Resorptionsmarker. Osteocalcin. Pyridoxal-5'-Phosphat (PLP) im Urin: bei Hypophosphatasie erhöht (AP metabolisiert PLP nicht).
- Genetische Diagnostik Indiziert: Rachitis trotz suffizienter VitD-Gabe (XLH, VDDR), Hypoparathyreoidismus, PHP, Hyperkalzämie ohne klare Ursache, OI, kindliche Osteoporose, familiäre Häufung. Panel (>50 Gene) oder Einzelgendiagnostik je nach Verdacht. Immer mit humangenetischer Beratung!
- Bildgebung Röntgen Handgelenk/Knie: Rachitis-Zeichen (Becherung, Auffransen der Metaphysen). Röntgen Skelett: OI (Frakturen, Deformitäten, Wormian-Knochen). DXA: Knochendichte (Z-Score für Alter!). Nierensonographie: Nephrokalzinose, Nephrolithiasis. Schädel-CT: Basalganglienverkalkungen (Hypo-PTH). EKG: QTc (Hypo-/Hyperkalzämie).
Labor-Differenzierungsschema
| Diagnose | Ca | Phosphat | PTH | 25-OH-D | 1,25-OH-D | FGF23 | AP |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HYPOKALZÄMISCHE ERKRANKUNGEN | |||||||
| VitD-Mangel-Rachitis | ↓ | ↓/→ | ↑↑ | ↓↓ | ↓/→ | → | ↑↑↑ |
| VDDR Typ I (CYP27B1) | ↓ | ↓ | ↑↑ | → | ↓↓ | → | ↑↑↑ |
| VDDR Typ II (VDR) | ↓ | ↓ | ↑↑ | → | ↑↑↑ | → | ↑↑↑ |
| Hypoparathyreoidismus | ↓ | ↑ | ↓/↔ | → | ↓ | → | → |
| Pseudohypoparathyreoidismus | ↓ | ↑ | ↑↑↑ | → | ↓ | → | →/↑ |
| Magnesiummangel | ↓ | → | ↓ (funkt.) | → | → | → | → |
| HYPERKALZÄMISCHE ERKRANKUNGEN | |||||||
| Primärer HPT (pHPT) | ↑ | ↓ | ↑ (inadäquat) | → | ↑ | → | ↑/→ |
| Vit.-D-Intoxikation | ↑↑ | ↑ | ↓↓ | ↑↑↑ | ↑ | → | → |
| CYP24A1-Defekt (IIH) | ↑ | → | ↓ | →/↑ | ↑↑ | → | → |
| FHH (CaSR inakt.) | ↑ (mild) | → | →/↑ (mild) | → | → | → | → |
| PHOSPHATSTOFFWECHSEL-ERKRANKUNGEN | |||||||
| XLH / PHEX-Defekt | → | ↓↓ | →/↑ | → | ↓/→ (inadäquat) | ↑↑ | ↑↑↑ |
| HHRH (SLC34A3) | → | ↓↓ | → | → | ↑↑ (reaktiv) | ↓/→ | ↑↑ |
| Hypophosphatasie (ALPL) | →/↑ | → | → | → | → | → | ↓↓↓ (pathognom.!) |
Bildgebende Diagnostik
Röntgen Handgelenk + Knie
Goldstandard Rachitis-Nachweis: metaphysäre Becherung, Auffransen, verbreiterter Epiphysenspalt, Looser-Zonen. Rachitis-Schweregrad: Thacher-Score (0–10). OI: Frakturen, Callus-Bildung, kortikale Ausdünnung, Wormian-Knochen (Schädel).
DXA (Knochendichtemessung)
L2–L4 + Ganzkörper (ohne Kopf bei Kindern). Z-Score (nicht T-Score!) für Alter + Geschlecht. <−2 = erniedrigt. Körpergrößenkorrektur bei Kleinwuchs (BMAD) obligat. Jährliche Kontrolle unter Therapie (OI, sekundäre OP).
Nierensonographie
Nephrokalzinose (hyperechogene Markpyramiden) als Komplikation von Hypokalzämie-Therapie oder Hyperkalzämie. Obligat jährlich bei XLH-Therapie und Calcitriol + Ca-Substitution. Nephrolithiasis (Stein-Nachweis).
Schädel-CT (Basalganglien)
Basalganglienverkalkungen: pathognomonisch für chronischen Hypoparathyreoidismus / PHP. CT sensitiver als MRT. Auch Kleinhirn, Hirnstamm, Kortex. Können sich unter adäquater Kalziumtherapie stabilisieren oder rückbilden.
PET-CT (DOTATATE) – TIO
Tumorinduzierte Osteomalazie: FGF23-sezernierende mesenchymale Tumoren oft winzig, benigne, ubiquitär lokalisiert. Somatostatin-Rezeptor-PET-CT (DOTATATE, DOTATOC) = sensitiv. Alternativ: Octreotid-Szintigraphie. Kurative Tumor-OP nach Lokalisation.
EKG
QTc-Verlängerung: Hypokalzämie → Herzrhythmusstörungen (Gefahr!). QTc-Verkürzung: Hyperkalzämie. J-Welle (Osborn): Hyperkalzämie. EKG-Monitoring obligat bei Ca <1,8 mmol/l und bei Ca-Gluconat-Infusion i.v.!
Molekulargenetik
Die genetische Diagnostik bei Mineral- und Knochenstoffwechselstörungen ist essenziell für: kausale Therapieentscheidung (z.B. Burosumab nur bei FGF23-abhängiger Rachitis, Asfotase alfa nur bei HPP), Prognoseabschätzung, Familienberatung und Rezidivrisiko. Bei unklarer Ätiologie empfiehlt sich zunächst ein breites diagnostisches Panel.
Calcium- und PTH-regulierende Gene
| Gen | Protein / Funktion | Erkrankung | Erbgang | Phänotyp / Besonderheiten |
|---|---|---|---|---|
| CASR | Calcium-Sensing-Rezeptor; reguliert PTH-Sekretion | Inaktivierend: FHH Typ 1 (Hyperkalzämie, hypokalziurisch) · Aktivierend: ADHH (Hypokalzämie + Hyperkalziurie) | AD | FHH: asymptomatisch, kein Eingriff! ADHH: DD zu Hypo-PTH. Biallele inaktivierende Mutation → NSHPT (neonatale schwere HPT, lebensbedrohlich!) |
| GCM2 (GCMB) | Glial Cells Missing B; NSD-Entwicklungs-TF | Familiärer isolierter Hypoparathyreoidismus | AR (NSD-Aplasie) / AD (partielle Haploinsuffizienz) | Häufigste genetische Ursache des isolierten Hypo-PTH; Vorkommen bei autoimmun-negativen Fällen |
| GNA11 | Gα11-Signalprotein (CaSR-Transduktion) | Inaktivierend: FHH Typ 2 · Aktivierend: ADHH Typ 2 | AD | Identischer Phänotyp wie CASR-Mutationen. Diagnostik durch Genetik wenn CASR negativ |
| AP2S1 | Clathrin-Adaptor-Protein (CaSR-Endozytose) | FHH Typ 3 (mildeste Form) | AD | Ca moderat erhöht; niedrige Kalziurie; Ca/Cr <0,01. Keine Therapie nötig. |
| TBX1 | T-Box-TF; Entwicklung Pharynxbogen + NSD + Thymus | DiGeorge-Syndrom / 22q11.2-Deletion-Syndrom | AD; meist de novo; chromosomale Mikrodeletion | Hypo-PTH + Herzfehler (Trunkus, IAA) + Immundefekt (T-Zell-Mangel). Array-CGH Diagnostik! |
| GNAS | Gsα-Protein; PTH-/TSH-Rezeptor-Signalkaskade (G-Protein) | PHP Ia (mat. Vererbung: AHO + Endokrine Resistenz) · PHP Ib (mat.: Methylierungsdefekt) · PPHP (pat.: nur AHO) | AD; imprinting-abhängig! | Maternale GNAS-Mutation → PHP Ia: Brachydaktylie + Kleinwuchs + Rundgesicht + PTH + TSH-Resistenz. Paternale Mutation → PPHP: AHO ohne endokrine Resistenz. GNAS-Methylierungsanalyse obligat! |
| MEN1 | Menin; Tumorsuppressor; Chromatin-Regulation | Multiple Endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1) | AD | Primärer HPT häufigstes Feature + Pankreas-NETs + Hypophysenadenom. Immer bei pädiatrischem pHPT ausschließen! |
| AIRE | Autoimmune Regulator; zentrale Toleranz (Thymus) | APS-1 (Autoimmun-Polyendokrinopathie-Kandidose-Ektodermal-Dystrophie) | AR | Triade: Hypoparathyreoidismus + M. Addison + Candidose. Häufig weitere Autoimmunerkrankungen. Frühdiagnose wichtig! |
Vitamin-D-Stoffwechsel-Gene
| Gen | Enzym / Funktion | Erkrankung | Erbgang | Diagnostik & Therapie |
|---|---|---|---|---|
| CYP2R1 | Hepatische 25-Hydroxylase (Leber) | VDDR Typ III (25-OH-D-Bildungs-Defekt) | AR | 25(OH)D erniedrigt; normale UV-B-Exposition → trotzdem Mangel. Hochdosiertes 25-OH-D oder Calcitriol. |
| CYP27B1 | Renale 1α-Hydroxylase (Niere); aktiviert 25-OH-D → 1,25-OH-D | VDDR Typ I (Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ I) | AR | 25-OH-D normal! 1,25-D ↓↓. Therapie: Calcitriol (NICHT Colecalciferol). Hochdosiertes Vit. D3 unwirksam! |
| VDR | Vitamin-D-Rezeptor; nukleärer Transkriptionsfaktor | VDDR Typ II (Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ II = Calcitriol-Resistenz) | AR | 1,25-D massiv erhöht. Charakteristikum: Totale Alopezie! Schwere Rachitis. Hochdosiert Calcitriol + ggf. Ca-Dauerinfusion i.v. Sehr selten. |
| CYP24A1 | 24-Hydroxylase; inaktiviert 1,25-D und 25-OH-D | Idiopathische infantile Hyperkalzämie (IIH) / CYP24A1-Defizit | AR | 1,25-D ↑↑ + Hyperkalzämie + Hyperkalziurie + Nephrokalzinose. Paradoxe Hyperkalzämie unter normaler VitD-Prophylaxe! Lebenslange VitD-Restriction. |
Phosphatstoffwechsel und FGF23-Achse
| Gen | Protein | Erkrankung | Erbgang | FGF23 | Therapierelevanz |
|---|---|---|---|---|---|
| PHEX | Phosphate-Regulating Endopeptidase, X-linked; reguliert FGF23-Abbau | X-linked Hypophosphatämie (XLH) | X-linked dominant | ↑↑ | Burosumab (Crysvita®) zugelassen ab 1 Jahr! Alternativ: Phosphat oral + Calcitriol (klassisch) |
| DMP1 | Dentin Matrix Protein 1; Osteozyten-FGF23-Regulation | Autosomal-rezessive Hypophosphatämie 1 (ARHR1) | AR | ↑↑ | Burosumab off-label (Studien); klassisch: Phosphat + Calcitriol |
| ENPP1 | Ectonucleotid-Pyrophosphatase; FGF23-Regulation | ARHR2 / Generalisierte arterielle Verkalkung des Säuglings (GACI) | AR | ↑ | GACI lebensbedrohlich im NG. Bisphosphonate + Phosphat + Calcitriol. GGTI-Inhibitor in Studien. |
| FGF23 | FGF23 Gain-of-Function (Proteolyse-Resistenz) | Autosomal-dominante Hypophosphatämie (ADHR) | AD | ↑↑ | Eisenmangel triggert Schübe (FGF23-Proteolyse gehemmt)! Eisen substituieren! Burosumab möglich. |
| SLC34A3 (NaPi-IIc) | Natriumphosphat-Cotransporter Typ IIc; renale Phosphatrückresorption | Hereditäre Hypophosphatämie mit Hyperkalziurie (HHRH) | AR | →/↓ | FGF23 NIEDRIG (wichtigste DD zu XLH!) Nur Phosphat oral – KEIN Calcitriol (Hyperkalziurie-Risiko!). Keine Burosumab-Indikation! |
| KLOTHO | α-Klotho; FGF23-Ko-Rezeptor in Niere | Klotho-Fusionsprotein (Translokation) → TIO-ähnlich | Somatisch (Chromosomale Translokation) | ↑ | Tumorsuche! Burosumab möglich als temporäre Therapie. Selten. |
| ALPL (TNSALP) | Alkalische Phosphatase (knochen-/leber-/nierenunspezifisch); essenziell für Mineralisierung | Hypophosphatasie (HPP) – alle Schweregrade | AR (schwer) / AD (mild) | → | AP massiv erniedrigt (pathognomonisch!). Asfotase alfa (Strensiq®): Enzymersatz, lebensrettend bei perinatalem/infantilem HPP. Frühzeitiger Milchzahnverlust (<5 J.) ohne Karies = wichtiger Hinweis! |
Knochen-Gene (Osteogenesis imperfecta & primäre Osteoporose)
| Gen | Erkrankung | OI-Typ | Erbgang | Klinische Besonderheiten |
|---|---|---|---|---|
| COL1A1 | Kollagen Typ I α1-Kette | OI Typ I (mild), II (letal), III (schwer), IV (moderat) | AD (meist); de novo | ~50 % aller OI. Quantitativer Defekt (Typ I: weniger Kollagen) vs. strukturell. Blaue Skleren, Otospongiose, Dentinogenesis imperfecta. |
| COL1A2 | Kollagen Typ I α2-Kette | OI Typ II–IV | AD; de novo | ~30 % aller OI. Strukturelle Defekte → schwerere Phänotypen. Gesamtanteil COL1A1/A2: ~80 %. |
| CRTAP / LEPRE1 / PPIB | 3-OH-Prolyl-Hydroxylierungs-Komplex | OI Typ VII–IX | AR | ~5 % der OI. Schwer bis letal. Kollagen 3-Hydroxylierung gestört. Ethnische Häufung mancher Varianten. |
| FKBP10 | FK506-Bindeprotein 10; Kollagen-Chaperon | OI Typ XI + Bruck-Syndrom | AR | Bruck-Syndrom: OI + angeborene Gelenkpterygien (Kontrakturen). Praxis: wenn OI + Kontrakturen → FKBP10! |
| IFITM5 (BRIL) | Bone-restricted IFITM-like protein; Mineralisation | OI Typ V | AD; immer dieselbe Mutation (c.−14C>T im 5'UTR) | Hyperplastische Fraktur-Kalli (DD Tumor!). Interossäre Membran-Verkalkung (Vorderarm). Keine blauen Skleren. MRT zeigt charakteristischen Befund. |
| LRP5 | LDL-related receptor protein 5; WNT-Ko-Rezeptor | Juvenlie Osteoporose (LoF) / Hohe Knochendichte (GoF) | AR (Osteoporose) / AD (Osteosklerose) | LoF: niedrige Knochenmasse + Frakturen + normales Ca/P. GoF (SOST-ähnlich): Van-Buchem-Phänotyp, Sclerosteosis. Romosozumab bei GoF-Erkrankungen. |
| PLS3 | Plastin-3; Aktin-Bündel-Protein; Osteozyten-Funktion | X-linked juvenile Osteoporose | X-linked rezessiv | Häufigste X-linked Osteoporose. Jungen betroffen (Frauen mild). Niedriger Knochenumsatz (CT-x normal). Diagnose durch Genetik (klinisch kein OI-Phänotyp). |
Genetischer Diagnose-Algorithmus
- Klinisch-biochemische Einordnung (Stufendiagnostik) Erstdiagnostik: Ca, P, AP, PTH, 25-OH-D, Mg → Einordnung in Gruppe (Hypokalzämie / Hyperkalzämie / Hypophosphatämie / AP-Störung). Dann Labor-Differenzierungsschema (s. oben). Zielbefund vor Genetik klären!
- Diagnose-spezifisches Einzelgen oder kleines Panel PHEX bei XLH-Verdacht (X-linked familiär, Mädchen betroffen). GCMB bei isoliertem Hypo-PTH ohne Autoimmunbefund. GNAS + Methylierung bei PHP-Verdacht (Brachydaktylie + Ca-P-Störung + TSH-Resistenz). COL1A1/2 bei OI-Verdacht.
- Breites Mineralstoffwechsel-Panel (>50 Gene) Bei: Rachitis trotz suffizienter VitD-Behandlung, unklarer Hypo-/Hyperkalzämie, unklarer Knochen-Erkrankung mit multiple Frakturen. Simultane Analyse: CASR, GCMB, GNAS, PHEX, DMP1, ENPP1, FGF23, SLC34A3, CYP27B1, VDR, CYP24A1, ALPL, COL1A1/2, CRTAP u.v.m.
- Array-CGH / Chromosomenanalyse Bei DiGeorge-Verdacht (22q11.2-Mikrodeletion → TBX1): obligat! Chromosomale Analyse wenn syndromaler Phänotyp. Array-CGH sensitiver als klassische Karyotypisierung für Mikrodeletionen/-duplikationen.
- Exomsequenzierung (Trio-Analyse) Nach negativem Panel bei starkem genetischem Verdacht (familiäre Häufung, schwerer Phänotyp ohne Ursache). Trio (Patient + Eltern) erhöht Ausbeute für de-novo-Mutationen. Befundinterpretation komplex → humangenetische Beratung obligat.
Differenzialdiagnostik
Diagnostischer Algorithmus Hypokalzämie: (1) Ca ionisiert messen (pH-korrigiert). (2) PTH: ↓/↔ → Hypo-PTH oder Mg-Mangel. ↑↑ → PHP, VitD-Mangel, Malabsorption. (3) 25-OH-D + 1,25-D. (4) Phosphat: ↑ bei Hypo-PTH + PHP; ↓ bei VitD-Mangel. (5) FGF23 (nur wenn Rachitis-Verdacht + Ca normal). (6) Immer Mg kontrollieren: fehlt oft und verhindert Ca-Korrektur!
| Differenzialdiagnose | Klinische Schlüsselbefunde | Entscheidende Laborunterschiede | Wegweisende Diagnostik |
|---|---|---|---|
| VitD-Mangel-Rachitis | Klassische Rachitis-Deformitäten, gestillter Säugling ohne Prophylaxe, Migrationshintergrund | 25-OH-D <30 nmol/l · FGF23 NORMAL → entscheidend! | 25-OH-D + FGF23 (Normwert = keine erbliche Rachitis) |
| XLH (PHEX-Mutation) | Rachitis ab Laufalter · O-Beine · Zahnabszesse · Ca und 25-OH-D normal! | P↓↓ · AP↑↑↑ · FGF23↑↑ · 1,25-D inadäquat niedrig · Ca normal | FGF23 + PHEX-Gendiagnostik + TmP/GFR |
| HHRH (SLC34A3) | Rachitis + ausgeprägte Hyperkalziurie + Nephrolithiasis. Ca normal. FGF23 normal/niedrig! | P↓↓ · 1,25-D↑↑ (reaktiv) · FGF23 normal/↓ · Urin-Ca↑↑ | FGF23 (normal = HHRH) · SLC34A3-Genetik · Nierensonographie |
| VDDR Typ I (CYP27B1) | Klinisch wie VitD-Mangel-Rachitis, ABER 25-OH-D normal! Kein Ansprechen auf Colecalciferol. | 25-OH-D normal · 1,25-D↓↓ · AP↑↑↑ · PTH↑↑ | 1,25-D-Spiegel + CYP27B1-Genetik. Calcitriol-Therapieversuch therapeutisch-diagnostisch. |
| Hypophosphatasie (ALPL) | Rachitis-ähnliche Knochendeformitäten + AP massiv ERNIEDRIGT (pathognomonisch!). Frühzeitiger Milchzahnverlust <5 Jahren! | AP↓↓↓ (kritischer Befund!) · Ca→/↑ · P normal · PTH normal | AP immer kontrollieren! ALPL-Gendiagnostik. PLP im Urin ↑. |
| Hypoparathyreoidismus | Ca↓ + P↑ + Tetanie/Krampf + Katarakt + Basalganglienverkalkungen. Post-OP-Anamnese? | Ca↓ · P↑ · PTH↓ · 1,25-D↓ · 25-OH-D normal | PTH (nach 2 Messungen) · Anti-CaSR-AK · Genetik (GCMB) · Hals-MRT (NSD?) · 22q11 Array-CGH |
| Pseudohypoparathyreoidismus (PHP Ia) | Ca↓ + P↑ + PTH massiv ↑ + AHO (Brachydaktylie IV/V, Rundgesicht, Kleinwuchs) + TSH-Resistenz | Ca↓ · P↑ · PTH↑↑↑ · TSH↑ (zentrale Resistenz) · AP→/↑ | Brachydaktylie-Röntgen (Metacarpale IV/V kurz) · GNAS-Sequenzierung + Methylierungsanalyse |
| Familiäre Hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH) | Mild-asymptomatische Hyperkalzämie. Familienanamnese! Keine Nierensteine (DD pHPT). Keine Therapie nötig! | Ca↑ (mild) · PTH→/↑ (mild) · P normal · Urin Ca/Cr <0,01 | Urin Ca/Creatinin-Quotient (<0,01 = FHH!) · Familienuntersuchung · CASR/GNA11/AP2S1-Genetik |
| OI vs. Kindesmisshandlung | Rezidivierende Frakturen <3 Jahren bei minimalem Trauma → IMMER beide DD! | Ca, P, AP bei OI normal! Biochemisch kein Unterschied zu gesunden Kindern. | COL1A1/2-Genetik · Skelettsurvey · Blaue Skleren · Hörverlust · Familienanamnese. Kindesschutzteam einbeziehen! |
| CYP24A1-Defekt (IIH) | Rezidivierende Hyperkalzämie unter normaler VitD-Prophylaxe · Nephrokalzinose im Säuglingsalter | Ca↑ · PTH↓ · 1,25-D↑↑ · 25-OH-D normal · Urin-Ca↑ | 1,25-D-Spiegel · CYP24A1-Genetik · Sofortige VitD-Restriction bei Verdacht |
Therapie
Akuttherapie – Hypokalzämie-Notfall
Hypokalzämie-Notfall (Ca <1,75 mmol/l + Symptome): Sofort Calcium-Gluconat 10 % i.v. 0,5–1 ml/kg (entspricht 1,1–2,2 mg/kg elementares Ca) langsam über 10–15 min unter EKG-Monitoring (Bradykardie!). Cave: peripherer Zugang → Extravasation → Gewebsnekrose! Zentralvenöser Zugang bevorzugen. Anschließend Erhaltungsinfusion: 0,5–1 mmol/kg/d. Magnesium immer kontrollieren!
Ca-Gluconat 10 % i.v. (Notfall-Bolus)
0,5–1 ml/kg i.v. langsam 10–15 min. EKG-Monitor obligat. ZVK bevorzugen (Gewebsnekrose-Risiko). Danach Erhaltungsinfusion Ca-Gluconat 10 % 50–100 ml/kg/d in 5 % Glukoselösung. Ziel: ionisiertes Ca 1,1–1,2 mmol/l.
Magnesium-Substitution (obligat prüfen!)
Magnesiummangel → refraktäre Hypokalzämie (PTH-Sekretion ↓ + PTH-Resistenz). Mg < 0,6 mmol/l → Mg-Sulfat i.v.: 25–50 mg/kg über 4 h. Dann oral: Mg-Oxid 3–5 mg/kg/d. Ohne Mg-Korrektur keine vollständige Ca-Normalisierung möglich!
Vitamin D & Calcium – Prophylaxe und Therapie
Vitamin-D-Prophylaxe (D-A-CH-Empfehlung): Alle Säuglinge 0–12 Monate: 500 IE Vitamin D3 täglich oral. Risikokinder (dunkle Haut, wenig Sonne, CF, Malabsorption): 1.000 IE täglich, ganzjährig. Therapeutisch bei Rachitis: 2.000–4.000 IE/d für 3 Monate. Ziel: 25-OH-D ≥ 50 nmol/l. Bei rezidivierender Hyperkalzämie unter Prophylaxe: CYP24A1-Defekt ausschließen!
Colecalciferol (Vitamin D3) – VitD-Mangel-Rachitis
Therapeutisch: 1.000–4.000 IE/d für 3–4 Monate, dann Prophylaxedosis. Stosstherapie (100.000 IE oral einmalig) alternativ bei schlechter Compliance, aber kontrollierter. Monitoring: 25-OH-D + Ca + AP nach 4 Wochen. Ca sollte rasch ansteigen.
Calcitriol (1,25-OH-D) – Hypoparathyreoidismus + VDDR
Calcitriol (Rocaltrol®): NICHT für VitD-Mangel! Indiziert bei: Hypoparathyreoidismus, PHP, VDDR Typ I (CYP27B1-Defekt), CKD. Dosierung Hypo-PTH: 0,02–0,04 µg/kg/d in 2 Dosen. Ziel: Ca im unteren Normbereich. Hyperkalziurie-Risiko → Nierensonographie jährlich!
Hypoparathyreoidismus – Calcitriol + Ca + Thiazid
Calcitriol + Calcium-Ergänzung (20–40 mg/kg/d elemental Ca). Hydrochlorothiazid (HCT, 0,5–1 mg/kg/d): Thiazid hemmt renale Ca-Ausscheidung → Ca-Spiegel stabilisiert bei niedrigerem Calcitriol-Bedarf → weniger Hyperkalziurie. Amilorid ergänzen (K+-Verlust vermeiden).
Hyperkalzämie – Akuttherapie
Ca >3,0 mmol/l oder symptomatisch: (1) i.v.-Rehydrierung NaCl 0,9 % 10–20 ml/kg (Verdünnung + forcierte Kalziurese). (2) Furosemid 1 mg/kg i.v. (3) Bei maligner/pHPT-Krise: Pamidronat 0,5–1 mg/kg i.v. (4) Kortikosteroide bei VitD-Toxizität + Granulomen (Prednison 1 mg/kg). (5) Cinacalcet bei NSHPT als Überbrückung.
PTH-Analoga – Neue Ära beim Hypoparathyreoidismus
Teriparatid (PTH 1-34) – Off-label Erwachsene
Synthetisches PTH-Fragment. 20 µg 2× tägl. s.c. Zugelassen für Osteoporose-Erwachsene. Off-label bei chronischem Hypo-PTH (Erwachsene). Cave: Kontraindikation bei Kindern mit offenen Epiphysen (Tierversuche: Osteosarkom-Risiko). Sehr eingeschränkt pädiatrisch.
TransCon PTH (Palopegteriparatid) – SOUND-Studie
Langwirkende PTH-Formulierung (wöchentlich). Phase-3-SOUND-Studie: pädiatrisches Hypo-PTH. Stabile PTH-Spiegel ohne Peaks → weniger Nephrokalziurie. Noch nicht zugelassen (2026). Registrierung für Kinder erwartet. Ersatz für tägliche Injektionen erhofft.
Burosumab (Crysvita®) – Revolution bei FGF23-abhängiger Rachitis
Burosumab (Crysvita®): Anti-FGF23-Antikörper (humaner IgG1-Antikörper). Neutralisiert überschüssiges FGF23 → Phosphatrückresorption ↑ + CYP27B1-Aktivierung ↑ (1,25-D↑) → Rachitis-Heilung. EU/FDA-Zulassung für XLH ab 1 Jahr (Kinder) seit 2018. Überlegene Wirksamkeit vs. konventioneller Phosphat+Calcitriol-Therapie (CLARITY-Studie). Alle 2 Wochen s.c.-Injektion. Dosis: 0,4 mg/kg → Titration bis max. 2 mg/kg.
Burosumab (XLH Kinder – Erstlinientherapie)
Start: 0,4 mg/kg alle 2 Wochen s.c. Titration: +25–50 % Dosiserhöhung wenn Phosphat noch <0,97 mmol/l. Ziel: Phosphat 0,97–1,29 mmol/l (unterer Normbereich für Alter). Monitoring: Phosphat, 1,25-D, AP, FGF23, Röntgen (Thacher-Score). Nicht gleichzeitig mit Phosphat + Calcitriol oral kombinieren!
Klassische XLH-Therapie (2. Wahl / wenn Burosumab nicht verfügbar)
Anorganisches Phosphat oral: 20–40 mg/kg/d in 4–5 Einzeldosen. Calcitriol: 20–30 ng/kg/d. Problem: Durchfall (schlechte Verträglichkeit Phosphat), sekundärer Hyperparathyreoidismus unter Therapie, Nephrokalzinose-Risiko (jährlich Sono!). Strenge Monitoring nötig.
Bisphosphonate & weitere OI-Therapien
Pamidronat i.v. (OI-Standardtherapie)
Bisphosphonat der ersten Wahl bei OI. Pamidronat: 3–4 mg/kg i.v. alle 3–4 Monate (zyklisch). Protokoll: 3 Tage konsekutiv × 1 mg/kg. Akute-Phase-Reaktion beim ersten Zyklus (Fieber, Myalgien). DXA jährlich. Ziel: Z-Score-Anstieg + Frakturreduktion.
Zoledronat i.v. (OI – jährliche Infusion)
Potenteres N-Bisphosphonat. 1× jährlich i.v. (0,05 mg/kg). Vorteil: jährlich statt vierteljährlich → bessere Compliance. Vergleichbare Wirksamkeit zu Pamidronat bei moderater OI. Cave: Kieferosteonekrose extrem selten bei Kindern. Atypische Femurfrakturen: sehr selten, eher Erwachsene.
Denosumab (OI – sekundäre Linie)
Anti-RANKL-Antikörper → Osteoklasten-Hemmung. Bei OI wenn Bisphosphonate nicht ausreichend oder nicht toleriert. Off-label pädiatrisch. 1 mg/kg s.c. alle 6 Monate. Cave: Rebound-Hyperosteoklasten-Aktivierung nach Absetzen (Frakturrisiko↑)! Stets Bisphosphonat-Überbrückung beim Absetzen.
Asfotase alfa (Strensiq®) – Hypophosphatasie
Rekombinante TNSALP-Fc-Fusionsprotein (Enzymersatztherapie). EU/FDA zugelassen für HPP (alle Altersstufen; schwerpunktmäßig perinatal/infantil). 3–6× wöchentlich s.c. Lebensrettend bei perinataler HPP (Ateminsuffizienz, fehlende Mineralisation). Früher Einsatz essenziell!
Romosozumab (Evenity®) – Neue Option
Anti-Sclerostin-Antikörper → WNT-Aktivierung → Osteoblasten↑ (anabolisch) + Osteoklastenhemmung (antiresorptiv). Zugelassen für postmenopausale Osteoporose. Off-label OI Erwachsene + LRP5-LoF-Osteoporose. Pädiatrische Studien laufen. Monatlich s.c.-Injektion.
Chirurgische Therapie OI
Intramedulläre Teleskopnagelung (Rush-Nägel): bei schwerer OI mit Deformitäten (Typ III) → stabilisiert Röhrenknochen, ermöglicht Aufrichtung + Gehen. Vertebroplastie/Kyphoplastie bei Wirbelkörperfrakturen selten Kinder. Orthopädische Versorgung (Orthesen, Rollstuhl) multidisziplinär.
Monitoring – Erkrankungsspezifischer Überwachungsplan
| Erkrankung / Parameter | Frequenz | Zielwert / Bemerkung |
|---|---|---|
| Ca ionisiert + Phosphat + AP | Alle 3 Monate (Therapiephase), dann halbjährlich | Ca ionisiert 1,1–1,2 mmol/l; Phosphat im niedrig-normalen Bereich (XLH); AP: Normalisierung unter Rachitis-Therapie |
| 25-OH-D + 1,25-OH-D | Halbjährlich (Okt./April empfohlen) | 25-OH-D ≥ 50 nmol/l; 1,25-D zielwertorientiert je nach Erkrankung |
| PTH (intakt) | Halbjährlich | Hypo-PTH: ZielCa im unteren Normbereich. XLH unter Burosumab: PTH sollte nicht ansteigen (sekundärer HPT-Ausschluss). Niemals PTH supprimieren! |
| FGF23 (intact) | Alle 3–6 Monate (unter Burosumab) | Burosumab hemmt FGF23-Wirkung; FGF23-Spiegel selbst kann ansteigen (kein Stopp-Kriterium) |
| Nierensonographie | Jährlich | Nephrokalzinose-Screening: obligat bei Calcitriol + Ca-Therapie, XLH-Therapie (klassisch), CYP24A1-Defekt. Gradeinteilung (Howlett-Score) |
| Röntgen (Handgelenk + Knie) | Alle 6–12 Monate (Rachitis-Therapie) | Thacher-Rachitis-Score: Ziel = Vollständige Ausheilung (Score 0). OI: Frakturhäufigkeit + Achsenfehlstellungen dokumentieren |
| DXA (Knochendichte) | Jährlich | Z-Score steigt unter Bisphosphonat-Therapie. Ziel: > −2 SDS. Körpergrößenkorrektur (BMAD) bei Kleinwuchs! |
| Urin Ca/Cr-Quotient | Halbjährlich | Ziel: <0,7 (mg/mg) oder altersabhängig. Hyperkalziurie = Gefahr Nephrokalzinose. Calcitriol-Dosis reduzieren! |
| EKG (QTc) | Einmalig bei Diagnose; bei Änderungen Ca-Therapie | QTc-Verlängerung bei Hypokalzämie. Normalisierung unter Therapie erwartet. Herzrhythmus-Monitoring bei akuter Hypokalzämie-Behandlung |
| Ophthalmologie | Bei Diagnose + alle 2 Jahre (Hypo-PTH) | Katarakt-Screening (chronische Hypokalzämie). Basalganglienverkalkungen korrelieren nicht mit Kataraktrisiko. Papillenödem bei schwerem Hypo-PTH ausschließen. |
| Knochenstoffwechsel (P1NP, CTx) | Alle 6–12 Monate (OI / Bisphosphonat-Therapie) | CTx sinkt unter Bisphosphonat (Hemmung Knochenabbau). P1NP: Formationsmarker; sollte nicht übermäßig supprimiert werden. Therapiesteuerung. |
| Röntgen (Wirbelsäule + Langknochen OI) | Jährlich oder bei klinischem Ereignis | Neue Frakturen · Achsenfehlstellungen · Kallus-Reifung · Teleskopnagel-Position. Skoliose-Monitoring (OI Typ III/IV). |
Expertenzentren & Spezialisten
Calcium-Phosphat-Knochenstoffwechselstörungen erfordern spezialisierte multidisziplinäre Zentren mit Expertise in pädiatrischer Endokrinologie (Hormonregulation, Rachitis, Hypoparathyreoidismus), Osteologie (OI, Bisphosphonate), Nephrologie (Nephrokalzinose, renale Tubulopathien), Humangenetik und Neurochirurgie (ggf. bei PHP + Basalganglienveränderungen). Zunehmend sind auch spezialisierte Kompetenzzentren für seltene Knochenerkrankungen (OI, HPP, XLH) relevant.
Hinweis: Diese Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Personalveränderungen möglich. Aktuelle Zentren: www.dgked.de · www.oi-gesellschaft.de (Osteogenesis imperfecta) · www.endo-ern.eu · www.orphanet.de. Für Burosumab (XLH): Spezialzentren erforderlich (Zulassungsbedingungen). Für Asfotase alfa (HPP): ebenfalls Spezialzentren.
Zentrum für Prävention und Rehabilitation (CompReha)
(ehem. Birmingham und Wien)
Universität Göttingen (Transition OI)
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Osteologie
OI-Ambulanz / Knochenzentrum
Hannover
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Institut für Humangenetik
Dr. von Haunersches Kinderspital
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde
Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde (AKH)
Univ.-Klinik für Pädiatrie
St. Vincent Hospital Wien
Salzburg
Universitätsklinik für Kinderheilkunde (PEDENDO)
Universitätsklinik für Kinderheilkunde
Institut für Medizinische Genetik
St. Gallen
Fachgesellschaften, Register & Selbsthilfe
DGKED (Deutschland)
Leitlinien Rachitis, Hypoparathyreoidismus, Vitamin-D. Arbeitsgruppe Osteologie. www.dgked.de
ESPE (Europa)
Rachitis-Leitlinien, Vitamin-D-Consensus (2016), XLH-Leitlinie. www.eurospe.org
OI-Gesellschaft e.V. (Deutschland)
Selbsthilfe, Therapiezentren, Beratung, Fortbildungen. www.oi-gesellschaft.de
ENDO-ERN (EU)
Seltene Endokrinopathien (PHP, Hypo-PTH, XLH). Spezialisierte Zentrumsvermittlung. www.endo-ern.eu
ERN BOND (EU)
Europäisches Referenznetzwerk seltene Knochenerkrankungen (OI, HPP, Sklerosierungserkrankungen, XLH). www.ern-bond.eu
XLH-Netzwerk (International)
Patientennetzwerk, Leitlinien, Burosumab-Studienzentren. Kontakt über ENDO-ERN / Lokalzentren.
Rare Bone Disease Network (D)
Spezialisierte Ambulanzen für seltene Knochenerkrankungen (HPP, XLH, OI) in deutschen Universitätszentren. Koordination: ERN BOND.
ÖGKJ / SGKJEP
Österreichische / Schweizer pädiatrische Gesellschaften. AG Endokrinologie + Knochen. www.oegkj.at / www.sgkjep.ch