Grundlagen & Epidemiologie
Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene, angeborene Stoffwechselerkrankung, die durch Mutationen im ALPL-Gen verursacht wird. Dieses Gen kodiert für die gewebunspezifische alkalische Phosphatase (TNSALP, Tissue-Nonspecific Alkaline Phosphatase), ein Enzym, das für die normale Mineralisation von Knochen und Zähnen unentbehrlich ist. Der daraus resultierende Enzymmangel führt zur Akkumulation natürlicher Substrate – insbesondere anorganischem Pyrophosphat (PPi), Pyridoxal-5'-Phosphat (PLP) und Phosphoethanolamin (PEA) – mit teils lebensbedrohlichen Folgen.
Enzymfunktion TNSALP
TNSALP ist ein GPI-verankertes ektoenzymatisches Protein an Osteoblasten, Chondrozyten, Hepatozyten und Nierenzellen. Es hydrolysiert anorganisches Pyrophosphat (PPi) zu Phosphat und blockiert damit die Mineralisation, wenn es fehlt.
Pathomechanismus
Bei HPP akkumuliert PPi extrazellulär → hemmt Hydroxyapatit-Kristallbildung → Osteomalazie/Rachitis. Gleichzeitig akkumuliert PLP → beeinträchtigt Vitamin-B6-abhängige Neurotransmittersynthese → epileptische Anfälle im Säuglingsalter.
Substratakkumulation
Drei diagnostisch relevante Substrate: PPi (anorgan. Pyrophosphat), PLP (Pyridoxal-5'-Phosphat, Vitamin B6-Form) und PEA (Phosphoethanolamin). Alle drei im Urin und/oder Plasma erhöht nachweisbar.
Erbgang
Autosomal-rezessiv (schwere Formen: perinatal, infantil, Kindheitsform). Autosomal-dominant oder compound-heterozygot bei milden Formen (odontohypophosphatasie, adulte HPP). Penetranz und Expressivität variabel.
Historische Erstbeschreibung: John Campbell Rathbun beschrieb 1948 erstmals einen Säugling mit ausgeprägten Skelettdeformitäten, Krampfanfällen und erniedrigter alkalischer Phosphatase. Der Begriff "Hypophosphatasie" wurde von ihm geprägt. 1988 erfolgte die Klonierung des ALPL-Gens durch Weiss und Kollegen.
Klinische Formen der HPP
Die HPP zeigt ein ausgesprochen breites klinisches Spektrum – von der letalen perinatalen Form bis zu einer rein odontologischen Manifestation ohne systemische Symptome. Traditionell werden sechs klinische Formen unterschieden, obwohl die Übergänge fließend sind und die Form nicht immer mit dem Genotyp korreliert.
| Form | Manifestationsalter | Leitsymptome | Prognose | Erbgang |
|---|---|---|---|---|
| Perinatal letal | Pränatal / Geburt | Extremer Knochenmangel, kurze verkrümmte Extremitäten, Atemschwäche, Hypomineralisation des gesamten Skeletts, stillgeboren oder Tod in ersten Stunden | Ohne Therapie letal; mit Asfotase alfa Überleben möglich | Autosomal-rezessiv (homozygot/compound-heterozygot) |
| Perinatal benigne | Pränatal (Ultraschall) | Pränatal Femurverkrürzung/-biegung; postnatal spontane Besserung. Milde Rachitis-Zeichen | Gut; spontane Remission in ersten Lebenswochen möglich | Variabel (AD-ähnlich) |
| Infantil | 0–6 Monate | Rachitis, Schädelnahtsynostose, Hyperkalzämie, Trinkschwäche, B6-sensitive Krampfanfälle, Rippenserienfrakturen, respiratorische Insuffizienz | Hohe Mortalität ohne Therapie; mit ERT gut | Autosomal-rezessiv |
| Kindesalter (Childhood) | 6 Monate – 18 Jahre | Frühzeitiger Milchzahnverlust (< 5 Jahre), Rachitis-ähnliche Skelettdeformitäten, Pseudofrakturen, Wadenschmerzen, Muskelschwäche, Kleinwuchs, Kraniosynostose | Variabel; oft unterschätzt | AR oder compound-heterozygot |
| Adult | > 18 Jahre | Stressfrakturen, Chondrokalzinose, Arthritis, Pseudofrakturen (Femur), Muskelschwäche, früher Zahnschwund, Nierenkalzinose | Variabel; chronisch-progredient | Autosomal-dominant (oft) |
| Odonto-HPP | Kindheit | Ausschließlich Zähne betroffen: frühzeitiger Milchzahnverlust (< 5 J) ohne Trauma durch Hypoplasie des Wurzelzementes. Kein Knochenbefund | Gut; keine systemische Therapie nötig | Autosomal-dominant |
Klinische Symptome
Skelett-, Zahn- und Muskelbefunde
SKELETT (Knochen)
- Rachitis-ähnliche Skelettdeformitäten (Verbiegungen, Erweiterung der Metaphysen)
- Erweiterung der Fontanellen, verzögerter Fontanellenschluss
- Kraniosynostose (vorzeitige Schädelnahtsynostose) → erhöhter Hirndruck
- Pseudofrakturen (Looser-Umbauzonen), Stressfrakturen
- Kurze, verbogene Femora (perinatal)
- Erweiterung der Rippen-Knorpel-Grenzen (Rosenkranz)
- Pathologische Frakturen bei geringem Trauma
- Genu varum oder valgum
- Osteopenie / Osteomalazie im Röntgenbild
ZÄHNE
- Frühzeitiger Milchzahnverlust vor dem 5. Lebensjahr ohne Trauma (pathognomonisch!)
- Betrifft meist Frontzähne, v.a. Incisivi
- Zähne fallen wurzelintakt aus (kein Kariesgeschehen)
- Hypoplasie des Wurzelzementes (Zementum)
- Vergrößerte Pulpahöhlen (Shell teeth)
- Schmelzdefekte möglich
- Früher Verlust permanenter Zähne bei Erwachsenen
- Zahnunterstützende Strukturen (Periodontium) betroffen
MUSKELN & MOTORIK
- Muskelschwäche, muskuläre Hypotonie (besonders infantil)
- Wadenschmerzen bei körperlicher Belastung (Kinder)
- Verzögerter Lauferwerb
- Watschelgang durch Muskelschwäche
- Eingeschränkte Gehstrecke, häufiges Tragen verlangen
- Myopathie-Bild (Proximale > distale Schwäche)
- Gehunfähigkeit in schweren Fällen
ATEMWEGE (Infantil)
- Thoraxdeformierung durch Rippenserienschwäche
- Respiratorische Insuffizienz (häufigste Todesursache infantile HPP)
- Beatmungspflicht im Säuglingsalter
- Rezidivierende Pneumonien
- Inspiratorischer Stridor
- Schlechte Trinksaugleistung durch Muskelschwäche
Neurologische Manifestationen
EPILEPTISCHE ANFÄLLE (B6-sensitiv)
- Pyridoxin-abhängige Krampfanfälle – pathognomonisch für infantile HPP
- Beginn in den ersten Lebenstagen bis -wochen
- Klonische, tonisch-klonische oder myoklone Anfälle
- Ansprechen auf i.v. Pyridoxin (Vitamin B6) – nicht auf Standard-Antiepileptika!
- Mechanismus: PLP-Akkumulation blockiert B6-abhängige GABA-Synthese
- EEG: Burst-Suppression-Muster möglich
WEITERE NEUROLOGISCHE BEFUNDE
- Erhöhter intrakranieller Druck durch Kraniosynostose
- Papillenödem, Stauungspapille
- Sehstörungen, Optikusatrophie (sekundär)
- Kopfschmerzen (Kinder mit Synostose)
- Kognitive Auffälligkeiten (selten, sekundär)
- Hörstörungen (assoziiert)
Hyperkalzämie, Nieren & Stoffwechsel
Hyperkalzämie
Durch verminderten Kalzium-Einbau in den schlecht mineralisierten Knochen steigt die freie Kalziumkonzentration im Serum. Folge: Erbrechen, Gedeihstörung, Polydipsie, Nephrokalzinose.
Nephrokalzinose
Kalziumablagerungen in der Niere durch anhaltende Hyperkalzämie und Hyperkalziurie. Kann zu chronischer Niereninsuffizienz führen. Renaler Ultraschall zur Diagnostik.
Hyperkalziurie
Erhöhte renale Kalziumausscheidung; prädisponiert zur Nephrokalzinose und Nierensteinen. Urin-Kalzium/Kreatinin-Quotient im Spot-Urin als Screening.
Chondrokalzinose (Erwachsene)
Ablagerung von Kalziumpyrophosphatkristallen im Knorpelgewebe. Klinisch als Pseudogicht oder Arthropathie. Charakteristisch für adulte HPP.
Klinischer Hinweis – Zahnverlust als Leitsymptom: Der spontane Verlust von Milchzähnen vor dem 5. Lebensjahr – wurzelintakt, ohne Trauma und ohne Karies – ist hochspezifisch für HPP. Jedes Kind mit diesem Befund sollte auf HPP untersucht werden (Bestimmung der altersadaptierten alkalischen Phosphatase).
Diagnostik
Biochemische Diagnostik & Labor
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Alkalische Phosphatase (ALP) im Serum Altersadaptierte Referenzwerte obligat. Im Kindesalter sind physiologische Werte deutlich höher als bei Erwachsenen. Persistierend niedriger Wert (z.B. < 40 U/l beim Säugling) ist hochverdächtig. Laborspezifische Referenzbereiche beachten! Cave: normaler ALP-Wert schließt milde HPP nicht aus.
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Pyridoxal-5'-Phosphat (PLP) im Plasma Erhöhtes PLP (Vitamin B6-Metabolit) ist ein sensitiver Biomarker für HPP. Abnahme nüchtern, kein Vitamin-B6-haltige Supplemente in den Tagen zuvor. Referenzlabors für Spezialmessungen notwendig. Erhöht bei allen symptomatischen Formen.
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Phosphoethanolamin (PEA) im Urin Erhöhte Urinausscheidung von PEA ist ein klassischer HPP-Biomarker, aber weniger sensitiv als PLP. Im Spoturin als Quotient zur Kreatinin-Ausscheidung messen. Cave: falsch-positive PEA-Erhöhung bei anderen Knochenerkrankungen (Rachitis, Morbus Paget).
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Kalzium, Phosphat, 25-OH-Vitamin D, PTH Differenzialdiagnostische Abgrenzung zur Vitamin-D-Mangel-Rachitis (dort ALP erhöht!). Hyperkalzämie und Hyperkalziurie als HPP-assoziierte Befunde sichern. PTH normal bis supprimiert bei HPP, erhöht bei nutritiver Rachitis.
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Bildgebung: Röntgen Skelett Röntgen-Thorax, Handwurzel, Knie (für Rachitis-Zeichen). Charakteristisch: metaphysäre Aufhellungen (tongue-like projections), Osteomalazie-Muster, Pseudofrakturen, Schädelnahtweite, Verbiegungen. Pränatal Ultraschall: fehlende oder verminderte Ossifikation, verkürzte Femora.
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Knochendichtemessung (DXA) Erniedrigte Z-Scores für Alter und Geschlecht. Lumbal-Spine und total-body-less-head. Verlaufsparameter unter ERT. Cave: DXA-Messung bei erheblicher Deformierung schwierig zu interpretieren.
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Cerebrospinalflüssigkeit (bei Krampfanfällen) Bei Anfällen: PLP im Liquor erniedrigt (da PLP cerebral akkumuliert und dort als Substrat verbraucht wird). Nachweis spezifisch für B6-sensitive Anfälle bei HPP. Diagnostischer Versuch i.v. Pyridoxin.
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Zahnarztbefund & Röntgen-OPG Orthopantomogramm: Vergrößerte Pulpakammern (Shell teeth), fehlendes Wurzelzement, alveolärer Knochenverlust. Klinisch: sorgfältige Befragung nach Milchzahnverlust und -alter. Untersuchung aller Familienmitglieder (besonders Eltern) bei kindlicher HPP.
Laborparameter im Überblick
| Parameter | Befund bei HPP | Normalbefund bei | Klinische Bedeutung |
|---|---|---|---|
| Alkalische Phosphatase (ALP) | ↓↓ (persistierend erniedrigt, altersadaptiert) | Vitamin-D-Rachitis (↑↑) | Screeningparameter Nr. 1; altersadaptierte Referenzwerte zwingend |
| Pyridoxal-5'-Phosphat (PLP) | ↑↑ im Plasma | Normal < 30 nmol/l (variiert je Labor) | Sensitiver Biomarker; nicht überall routinemäßig verfügbar |
| Phosphoethanolamin (PEA) | ↑ im Urin | Normal (altersabhängig) | Klassischer Marker; weniger spezifisch |
| Kalzium (Serum) | ↑ (Hyperkalzämie, infantile Form) | Normal | Gefährlich bei Säuglingen; Nephrokalzinose-Risiko |
| Phosphat (Serum) | Normal bis ↑ | Normal | Abgrenzung zu hypophosphatämischer Rachitis (dort ↓) |
| PTH | Normal bis supprimiert | Erhöht bei nutritiver Rachitis | Differenzialdiagnose |
| 25-OH-Vitamin D | Normal | Erniedrigt bei Vit-D-Rachitis | Differenzialdiagnose |
| Kreatinin / Harnstoff | Ggf. ↑ bei Nephrokalzinose | Normal | Nierenfunktion überwachen |
| ALP-Isoenzyme | Alle Isoenzyme reduziert (TNSALP) | — | Leber-, Knochen-, Plazenta-ALP-Isoenzymmuster; TNSALP betroffen |
Wichtig – Altersabhängigkeit der ALP: Die ALP-Werte sind im Kindesalter deutlich höher als bei Erwachsenen (physiologische Erhöhung durch Wachstum). Ein „normaler" Erwachsenen-Referenzbereich darf bei Kindern nicht angewendet werden. Ein 2-jähriges Kind kann eine ALP von 80 U/l haben und damit schwer betroffen sein, obwohl der Wert im Erwachsenen-Referenzbereich liegt.
Molekulargenetische Ursachen
Die HPP wird durch pathogene Varianten im ALPL-Gen verursacht, das für die Tissue-Nonspecific Alkaline Phosphatase (TNSALP) kodiert. Die Erkrankung ist genetisch heterogen, mit über 400 beschriebenen pathogenen Varianten. Das Verständnis der Genotyp-Phänotyp-Korrelation ermöglicht eine bessere Prognoseabschätzung, auch wenn die Korrelation nicht immer eindeutig ist.
Das ALPL-Gen
Chromosomale Lokalisation
Chromosom 1p36.1. Das Gen umfasst ca. 50 kb genomische Sequenz, 12 Exons und kodiert ein Protein mit 524 Aminosäuren. Homodimerisches GPI-verankertes Enzym.
Varianten-Typen
Missense-Mutationen (~65%), Nonsense-Mutationen (~10%), Splice-Site-Varianten (~10%), kleine Insertionen/Deletionen (~15%). Die meisten Missense-Varianten betreffen konservierte katalytische oder strukturelle Domänen.
Häufige Varianten
Einige Varianten sind in bestimmten Populationen gehäuft: p.Ala160Thr (Nordeuropa), p.Gly334Asp, p.Tyr333His. In manchen Fällen Founder-Effekte nachweisbar. ALPL-Varianten-Datenbank (ALPL-Database) verfügbar.
Dominant-negative Effekte
TNSALP wirkt als Homodimer. Manche heterozygote Missense-Varianten üben einen dominant-negativen Effekt aus: das mutierte Protein beeinträchtigt das Wildtyp-Protein → erklärt AD-Erbgang bei milden Formen.
Genotyp-Phänotyp-Korrelation
| Varianten-Klasse | Enzymaktivität | Typische klinische Form | Erbgang | Beispiele |
|---|---|---|---|---|
| Schwere Loss-of-Function (Nonsense, große Deletionen) |
0–5 % der Norm | Perinatal letal / Infantil | Autosomal-rezessiv (homozygot) | p.Arg71Ter, p.Trp152Ter |
| Compound-Heterozygot (2 verschiedene pathogene Allele) |
1–15 % der Norm | Infantil bis Childhood-Form | Autosomal-rezessiv | Häufigste Konstellation in Deutschland |
| Missense mit DN-Effekt | 10–50 % der Norm | Mild: Childhood / Odonto-HPP / Adult | Autosomal-dominant | p.Ala160Thr, p.Glu191Lys |
| Heterozygot (klass. Träger) | 50–75 % der Norm | Oft asymptomatisch / milde Zahnbefunde / erniedrigte ALP | Heterozygoter Anlageträger | Variabel; ~1 : 300 in der Bevölkerung |
| Polymorphismen (VUS) | Variabel | Unklar; Varianten unklarer Signifikanz häufig | — | Funktionelle Testung erforderlich |
Pathophysiologische Substrate
| Substrat | Akkumulation bei HPP | Klinische Folge | Diagnostischer Nutzen |
|---|---|---|---|
| Anorganisches Pyrophosphat (PPi) | Extrazellulär ↑↑ | Hemmung der Hydroxyapatit-Kristallisation → Osteomalazie, Rachitis; Chondrokalzinose | Schwer direkt messbar; indirekter Rückschluss |
| Pyridoxal-5'-Phosphat (PLP) | Im Plasma ↑↑ | Beeinträchtigung der B6-abhängigen GABA-Synthese → B6-sensitive Krampfanfälle | Sensitiver Biomarker im Plasma; am besten verfügbar |
| Phosphoethanolamin (PEA) | Im Urin ↑ | Keine direkte Toxizität; Marker der verminderten TNSALP-Aktivität | Urin-PEA/Kreatinin im Spot-Urin |
Molekulargenetische Diagnostik
Die molekulargenetische Diagnostik der HPP bestätigt die klinische und biochemische Verdachtsdiagnose, ist für die Prognose und Therapieentscheidung relevant und ermöglicht eine präzise Familienberatung sowie pränatale Diagnostik. Sie ist bei allen Patienten mit Verdacht auf HPP anzustreben.
Diagnostischer Algorithmus
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Klinischer Verdacht + erniedrigte ALP (altersadaptiert) Klinische Diagnose aus Anamnese (Zahnverlust, Frakturen, Anfälle), körperlichem Befund, Labor (ALP ↓, PLP ↑) und Bildgebung. Biochemische Diagnose muss vor Molekulargenetik stehen.
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Sequenzierung des ALPL-Gens (Sanger oder NGS Panel) Primäre Methode: Sequenzierung aller kodierenden Exons und Exon-Intron-Grenzen des ALPL-Gens. Detektionsrate ~85–90 % bei klarer klinischer HPP-Diagnose. Sanger-Sequenzierung als Goldstandard oder gezieltes Genpanel (Knochen-Stoffwechsel-Panel).
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Deletions-/Duplikationsanalyse (MLPA oder Array-CGH) Bei negativer Sequenzierung mit klinischem Verdacht: MLPA (Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification) oder genomisches Array zur Detektion von Exon-Deletionen/-Duplikationen. Relevanz bei ~5 % der HPP-Fälle.
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Familiendiagnostik / Segregationsanalyse Elterndiagnostik bei nachgewiesenen Varianten im Kind. Heterozygoten-Nachweis bei AR-Erkrankung. Bei Eltern ggf. erniedrigte ALP messbar. Geschwister bei AR-HPP: 25 % Risiko betroffen; 50 % Anlageträger.
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Funktionelle Charakterisierung von VUS (Varianten unklarer Signifikanz) In vitro Expressionsstudien in HPP-Forschungslabors für VUS. Zellkultur-Aktivitätsmessung der mutierten TNSALP. Strukturelle Modellierung der Proteinstruktur. Bioinformatische Pathogenitätsprädiktion (SIFT, PolyPhen, CADD-Score).
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Pränatale Diagnostik (bei Risikofamilien) Bei nachgewiesenen Elternvarianten (AR-HPP): Chorionzottenbiopsie (CVS) in der 11.–14. SSW oder Amniozentese. Sequenzierung fetaler DNA auf bekannte familiäre Varianten. Ultraschallüberwachung (Femurverkrzung, Mineralisationsgrad). Pränatal-Expertenzentrum einbeziehen.
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Präimplantationsdiagnostik (PID) Für schwere AR-HPP bei wünschendem Paar: PID an IVF-Embryonen in PID-zugelassenen Zentren (in Deutschland seit PräimpG 2011 eingeschränkt möglich). Genetische Beratung obligat.
Verfügbare diagnostische Methoden
| Methode | Detektionsziel | Sensitivität | Indikation |
|---|---|---|---|
| Sanger-Sequenzierung ALPL | Punktmutationen, kleine Indels | ~85 % | Gezielte Analyse bei bekanntem Verdacht |
| NGS Genpanel (Knochen/Stoffwechsel) | Punktmutationen, Indels, ggf. CNVs | ~90 % | Differenzialdiagnostisches Vorgehen; mehrere Gene |
| Whole Exome Sequencing (WES) | Gesamtes Exom | ~92 % | Unklare Fälle, komplexe Phänotypen |
| MLPA ALPL | Exon-Deletionen/-Duplikationen | ~70–80 % (bei neg. Seq.) | Nach negativer Sequenzierung |
| Array-CGH / SNP-Array | Chromosomale Mikrodeletionen | Variabel | Unklare Befunde; 1p36-Deletionssyndrom-Abgrenzung |
| Funktionelle ALP-Aktivitätsmessung (in vitro) | Enzymaktivität mutierter Varianten | Hoch (für VUS) | Klassifizierung von VUS; Forschungslabors |
Wichtige Ressource: Die internationale ALPL-Mutations-Datenbank (sesep.uvsq.fr/alpl-database) dokumentiert alle bekannten pathogenen und wahrscheinlich pathogenen ALPL-Varianten mit klinischen Daten. Essenzielles Werkzeug für Labordiagnostiker und Kliniker zur Varianten-Klassifizierung.
Differenzialdiagnostik
Die Differenzialdiagnostik der HPP umfasst sowohl Erkrankungen, die mit erniedrigter ALP einhergehen, als auch Skeletterkrankungen, die ein HPP-ähnliches klinisches Bild zeigen. Der Schlüssel liegt in der systematischen Kombination von Klinik, Labor, Bildgebung und Genetik.
Erkrankungen mit erniedrigter ALP (Pseudo-HPP)
| Erkrankung | ALP | Unterschied zu HPP | Diagnostik |
|---|---|---|---|
| Anorexia nervosa / Malnutrition | ↓ (erworben) | Akquisiert; normalisiert sich nach Realimentation; keine Zahn-/Knochenbefunde typisch für HPP | Ernährungsanamnese, BMI, Realimentation → ALP-Normalisierung |
| Hypothyreose | ↓ (mild) | TSH ↑; schilddrüsenspezifische Symptome; ALP-Normalisierung unter L-Thyroxin | TSH, fT4; Schilddrüsen-Sono |
| Zinkmangel | ↓ | Erworbener Mangel; ALP ist Zinkenzym; Normalisierung nach Supplementation | Zink im Serum; Ernährungsanamnese |
| Perniciöse Anämie (Vit-B12-Mangel) | ↓ (mild) | Megaloblastäre Anämie; neurologische Symptome; ALP-Normalisierung nach B12-Therapie | Blutbild, Vitamin B12, MCV |
| Kortikosteroid-Therapie | ↓ (medikamentös) | Iatroge Suppression; reversibel; klinischer Kontext eindeutig | Medikamentenanamnese |
| Transfusionsinduzierte Hämolyse | Transient ↓ | Transfusionskontext; PLP nicht erhöht | Blutbild; Transfusionsanamnese |
Klinische Differenzialdiagnosen (Rachitis-ähnlicher Befund)
| Erkrankung | ALP | Unterscheidungsmerkmale | Schlüsseldiagnostik |
|---|---|---|---|
| Vitamin-D-Mangel-Rachitis | ↑↑ (erhöht!) | ALP erhöht (klassische Rachitis), PTH ↑, 25-OH-Vit-D ↓, Phosphat ↓. Klinisch sehr ähnlicher Röntgenbefund! Häufigste Fehldiagnose bei HPP | 25-OH-Vitamin D, PTH, Phosphat, ALP (richtungsweisend: bei HPP ↓, bei Vit-D-Rachitis ↑) |
| X-linked Hypophosphatämische Rachitis (XLH) | Normal bis ↑ | Phosphat ↓↓ (Leitsymptom), FGF23 ↑, PHEX-Mutation, X-chromosomale Vererbung; ALP normal oder erhöht | Phosphat, FGF23, PHEX-Sequenzierung |
| Osteogenesis imperfecta (OI) | Normal | Kollagen-I-Mutation (COL1A1/A2), blaue Skleren, Dentinogenesis imperfecta; ALP normal; Zähne anders betroffen | Kollagen-Gendiagnostik; Klinik; Skleren |
| Idiopathische Hyperkalzämie des Säuglings (IIH) | Normal | CYP24A1-Mutation; Hyperkalzämie dominant; kein Rachitisbild; ALP normal; keine Knochenpathologie | CYP24A1-Gendiagnostik; 25-OH-Vit-D/1,25-OH-Vit-D-Ratio |
| Kraniosynostosen (isoliert) | Normal | FGFR1/2/3, TWIST1-Mutationen; keine systemische Skelettbeteiligung; ALP normal | FGFR-Paneldiagnostik; Klinisch-radiologischer Befund |
| Pyridoxin-abhängige Epilepsie (ALDH7A1) | Normal | B6-sensitive Anfälle wie bei HPP-Infantil! Aber: ALP normal, kein Rachitisbild; ALDH7A1-Mutation; Pipecolicacid ↑ | ALP (normal!), Pipecolicacid/α-AASA im Urin, ALDH7A1-Gen |
| Morbus Paget (juvenil) | ↑↑ | ALP massiv erhöht; SQSTM1-Mutation; Knochenverformung; seltene juvenile Form | ALP, Knochenszintigraphie, SQSTM1 |
Häufigster diagnostischer Fehler: Die Vitamin-D-Mangel-Rachitis wird bei HPP fälschlicherweise diagnostiziert, weil der Röntgenbefund ähnlich ist. Der entscheidende Unterschied: Bei nutritiver Rachitis ist die ALP erhöht, bei HPP ist sie erniedrigt. Eine Vitamin-D-Supplementation bei HPP verschlechtert die Hyperkalzämie und ist schädlich!
Differenzialdiagnose beim isolierten Milchzahnverlust
Lokalisierte aggressive Parodontitis
Bakterielle Ursache (Aggregatibacter); betrifft meist Molaren/Frontzähne; familiäre Häufung; mikrobiologischer Befund. ALP normal.
Zyklische Neutropenie / Chediak-Higashi
Hämatologische Erkrankungen mit Parodontitis-assoziiertem Zahnverlust. Blutbild: Neutrophile ↓. ALP normal.
Acrodynia (Quecksilbervergiftung)
Selten; toxisch; Anamnese (Quecksilberexposition); ALP normal; andere systemische Zeichen.
Papillon-Lefèvre-Syndrom
CTSC-Mutation; Palmoplantarkeratose + schwere Parodontitis + früher Zahnverlust; ALP normal; Hautbefund charakteristisch.
Therapiemöglichkeiten
Die Behandlung der HPP hat sich durch die Zulassung von Asfotase alfa (Strensiq®) im Jahr 2015 revolutioniert. Erstmals steht eine kausale Enzymersatztherapie zur Verfügung, die das fehlende TNSALP-Enzym substituiert und die Mineralisation normalisiert. Daneben sind supportive und symptomatische Maßnahmen weiterhin wichtig.
Paradigmenwechsel 2015: Asfotase alfa (Strensiq®) wurde von der EMA und FDA zugelassen als erste kausale Therapie der HPP bei pädiatrischen Patienten und ist seitdem ein Meilenstein in der Behandlung lebensbedrohlicher infantiler und schwerer kindlicher HPP. Die Zulassung erfolgte auf Basis von Open-Label-Studien mit dramatischen Therapieeffekten.
🧬 Enzymersatztherapie (ERT)
Kausal: Rekombinante humane TNSALP substituiert das fehlende Enzym. Knochengerichtetes Fusionsprotein (Deca-Aspartat-Anker). Subkutane Injektion 3–6× pro Woche.
Asfotase alfa (Strensiq®) 2 mg/kg 3× wöch. oder 1 mg/kg tägl.💊 Pyridoxin (Vitamin B6)
Sofortmaßnahme bei B6-sensitiven neonatalen/infantilen Krampfanfällen. Intravenöse Gabe bei akutem Anfall. Kein klassisches Antiepileptikum wirksam! Orale Weiterführung unter ERT.
Pyridoxin HCl 100 mg i.v. (Akut) Anschließend oral unter ERT🩺 Hyperkalzämie-Management
Flüssigkeitszufuhr erhöhen, Vitamin-D und Kalzium-Supplementation meiden! Bisphosphonate bei HPP kontraindiziert (hemmen ALP zusätzlich). Kortikosteroide oder Cellulosephosphat nur in schweren Fällen.
Cave: NO Bisphosphonate! Hydratation · ggf. Diuretika🏥 Respiratorische Unterstützung
Bei infantiler HPP mit thorakaler Insuffizienz: mechanische Beatmung als Überbrückung bis ERT-Wirkung. Nicht-invasive Beatmung (CPAP/BiPAP) wo möglich. Engmaschige pulmonologische Begleitung.
NIV / Invasive Beatmung (Überbrückung)🦴 Orthopädisch-chirurgische Therapie
Frakturversorgung: bevorzugt intramedullär (keine Platten!). Titanmarknagel oder teleskopierender Nagel empfohlen. Pseudofrakturen: medikamentöse Therapie mit ERT meist ausreichend. Korrekturosteotomien bei schweren Deformitäten.
Intramedulläre Nagelung (Frakturen)🦷 Zahnmedizinische Betreuung
Regelmäßige zahnärztliche und kieferorthopädische Kontrolle. Prothetische Versorgung bei Milchzahnverlust (Prothesen, Zahnspangen). Engmaschiges Parodontium-Monitoring. Fluoridprophylaxe.
Prothesen · Kieferorthopädie🏃 Physiotherapie & Rehabilitation
Krafttraining und Gleichgewichtsübungen zur Kompensation der Muskelschwäche. Hydro-/Bewegungstherapie. Hilfsmittelversorgung (Orthesen, Rollstuhl bei Bedarf). Ergotherapie zur Alltagsbewältigung.
Physiotherapie · Orthesen · Hilfsmittel🧠 Neurochirurgie (Kraniosynostose)
Bei symptomatischer Kraniosynostose (erhöhter Hirndruck, Papillenödem): neurochirurgische Kraniotomie. Timing wichtig – nach Beginn der ERT möglichst warten (ERT kann Synostose teilweise verbessern). Ophthalmologisches Monitoring.
Kraniotomie bei Hirndruck-SymptomatikAsfotase alfa (Strensiq®) – Detailübersicht
| Parameter | Details |
|---|---|
| Wirkstoff | Asfotase alfa (rekombinante humane TNSALP-Fc-Deka-Asp-Fusionsprotein) |
| Zulassung | EMA Oktober 2015, FDA Oktober 2015 für pädiatrische Patienten (perinatal-onset bis 18 Jahre). Erwachsene: Off-Label, einzelne Länder mit Erweiterung |
| Hersteller | Alexion Pharmaceuticals (jetzt AstraZeneca Rare Disease) |
| Dosierung | 2 mg/kg subkutan 3× wöchentlich ODER 1 mg/kg täglich ODER 3 mg/kg 6× wöchentlich. Gewichtsadaptiert, regelmäßige Anpassung nötig |
| Applikation | Subkutane Injektion; Selbstinjektion durch Eltern nach Schulung; rotierende Injektionsstellen. Kühlkettenpflichtig (2–8°C) |
| Therapieeffekte | Normalisierung der Knochenradiologie, Verbesserung der Beatmungssituation, Reduktion der Krampfanfälle, Verbesserung der motorischen Entwicklung, Normalisierung der ALP-Substrate |
| Nebenwirkungen | Lokale Reaktionen an Injektionsstellen (häufig, meist mild), Lipohypertrophie, ektope Kalzifikationen (selten, Augen, Nieren), antidrug antibodies (klinisch selten relevant) |
| Therapiedauer | Lebenslange Therapie empfohlen bei schweren Formen. Absetzversuche nicht standardisiert. REMS-Programm in den USA |
| Kostenübernahme | GKV-erstattungsfähig in Deutschland bei pädiatrischer HPP (IQWiG-Bewertung). Einzelfallentscheidungen für Erwachsene. Alexion-Patientenunterstützungsprogramm verfügbar |
Kontraindiziert bei HPP: Bisphosphonate (Alendronat, Risedronate etc.) hemmen die Mineralisation und sind bei HPP absolut kontraindiziert – sie verschlimmern die Erkrankung. In der Vergangenheit wurden HPP-Patienten fälschlicherweise mit Bisphosphonaten wegen „Osteoporose" behandelt, was die Diagnose HPP verzögerte.
Neuere und experimentelle Therapieansätze
Gentherapie
Präklinische Studien mit viralen Vektoren (AAV) für stabile ALPL-Expression. Potenziell lebenslange Einmaltherapie. Noch in der Forschungsphase (keine klinische Zulassung).
Knochenmarkstransplantation
Einzelfallberichte mit Osteoblasten-Transplantation. Sehr experimentell; mit erheblicher Toxizität verbunden. Nur für Extremfälle als ultima ratio diskutiert.
Small Molecule Chaperone
Pharmakologische Chaperone könnten missgefaltete TNSALP-Proteine stabilisieren. Forschungsansatz für Missense-Mutationen. In vitro vielversprechend, klinisch noch nicht zugelassen.
Off-Label: Teriparatid
Einzelberichte zu Teriparatid (PTH-Analogon) bei Stressfrakturen bei adulter HPP. Kein standardisierter Einsatz; anabole Wirkung auf Knochen möglicherweise hilfreich.
Monitoring & Nachsorge
Das Monitoring von HPP-Patienten unter Enzymersatztherapie und bei symptomfreien oder milden Formen erfordert ein multidisziplinäres Vorgehen. Regelmäßige Kontrollen ermöglichen die frühzeitige Erkennung von Therapienebenwirkungen, Komplikationen und die Dosisanpassung der ERT.
Alkalische Phosphatase & Substrate
ALP, PLP im Plasma, Kalzium, Phosphat. Ziel: ALP-Normalisierung für Alter/Geschlecht. PLP-Abnahme als Therapieansprech-Marker.
Wachstum & Entwicklung
Körperlänge, Gewicht, Kopfumfang (Säuglinge). Motorische Meilensteine. Motorische Entwicklung unter ERT evaluieren.
Radiologie Skelett
Röntgen-Kontroverse: Knie, Hand. Beurteilung der Rachitis-Heilung. Metaphysäre Veränderungen, Frakturheilung, Kallusbildung beurteilen.
Knochendichte (DXA)
Lumbalwirbelsäule und Ganzkörper (ggf. Femur). Z-Score für Alter. Verbesserung unter ERT dokumentieren.
Zahnarzt
Parodontium-Status, Zementdefizit, neue Zahnverluste, Prothetik-Anpassung. OPG jährlich. Kieferorthopädie-Monitoring.
Neurologie & Ophthalmologie
EEG bei Anfallsneigung. Augenhintergrund bei Kraniosynostose. Schädel-MRT bei Hirndruckverdacht. Hörtest jährlich.
Nieren-Ultraschall
Nephrokalzinose-Monitoring. Urin-Kalzium/Kreatinin-Quotient. Kreatinin, Harnstoff im Blut. Blutdruckmessung.
Lungenfunktion (ab Schulalter)
Spirometrie bei Kindern mit thorakaler HPP-Beteiligung. 6-Minuten-Gehtest. Belastungstest bei Muskelschwäche.
Injektionsstellenkontrolle (ERT)
Inspektion auf Lipohypertrophie, Kalzinose, entzündliche Reaktionen. Rotationsschema dokumentieren. Patientenschulung regelmäßig auffrischen.
Expertenzentren & Spezialisten
Die HPP ist eine seltene Erkrankung (Orphan Disease), deren optimale Betreuung spezialisierter Zentren und eines multidisziplinären Teams bedarf. Pädiatrische Endokrinologen mit Erfahrung in seltenen Knochenerkrankungen sind für Diagnose, Therapieindikation und ERT-Management essenziell.
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
SPZ Endokrinologie/Diabetologie
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Dr. von Haunersches Kinderspital
Abteilung für Pädiatrische Endokrinologie
Institut für Experimentelle Pädiatrische Endokrinologie
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Kinder- und Jugendklinik
Klinik für Allgemeine Pädiatrie
Abteilung Kinderheilkunde
Kinderklinik und Poliklinik
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde
Universitätsklinik für Pädiatrie I
Universitätsklinikum Salzburg
Abteilung für Endokrinologie
Pädiatrische Endokrinologie, Diabetologie und Metabolismus
Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie
Abteilung Endokrinologie
Service d'endocrinologie pédiatrique
Fachgesellschaften, Register & Selbsthilfe
DGKED (Deutschland)
Deutsche Gesellschaft für Kinderendokrinologie und Diabetologie. Expertennetzwerk für seltene Knochenerkrankungen. www.dgked.de
ESPE (Europäisch)
European Society for Paediatric Endocrinology. HPP-Guidelines und Konsensdokumente. Europäisches Netzwerk für seltene Erkrankungen. www.eurospe.org
Soft Bones (Selbsthilfe International)
Internationale HPP-Patientenorganisation. Patientenregister, Beratung, Vernetzung, Informationsmaterial. www.softbones.org
ENDO-ERN (EU)
Europäisches Referenznetzwerk für seltene endokrine Erkrankungen. HPP als seltene Erkrankung erfasst. Zentrumsliste online. www.endo-ern.eu
ALPL-Mutations-Datenbank
Umfassende Datenbank aller bekannten ALPL-Varianten mit klinischen Angaben. Essenziell für molekulargenetische Diagnostik. sesep.uvsq.fr/alpl-database
ENI-Register (Enzymersatztherapie)
Europäisches Register für HPP-Patienten unter Asfotase-alfa-Therapie. Langzeitdaten zur ERT-Sicherheit und Effektivität. Teilnahme empfohlen.
DVO (Deutschland)
Dachverband Osteologie. Leitlinien zur Osteoporose und metabolischen Knochenerkrankungen (inkl. HPP-Differenzialdiagnosen). www.dv-osteologie.org
ACHSE e.V. (Selbsthilfe seltene)
Allianz chronischer seltener Erkrankungen Deutschland. Dachverband für Selbsthilfeorganisationen seltener Erkrankungen inkl. HPP. www.achse-online.de