Grundlagen & Epidemiologie
Der Begriff Phosphatdiabetes bezeichnet eine Gruppe hereditärer und erworbener Erkrankungen, die durch renalen Phosphatverlust, Hypophosphatämie und gestörte Vitamin-D-Aktivierung charakterisiert sind. Die häufigste und bedeutendste Form ist die X-chromosomal-dominante Hypophosphatämie (XLH), verursacht durch pathogene Varianten im PHEX-Gen auf Xp22.11. Die klinische Manifestation umfasst Rachitis, Kleinwuchs, Knochendeformitäten und extraskelettale Komplikationen.
Definition: Hereditäre oder erworbene Störung des renalen Phosphattransports durch Überschuss des Phosphaturin-Faktors FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23) oder direkten Defekt der Na-Phosphat-Kotransporter im proximalen Nierentubulus. Resultat: Hypophosphatämie, erniedrigtes 1,25(OH)₂-Vitamin D (Calcitriol) trotz normalem oder niedrigem 25-OH-Vitamin D, Rachitis/Osteomalazie und Wachstumsverzögerung.
Genetischer Hintergrund
XLH: PHEX-Gen (Phosphate-regulating Endopeptidase Homolog, X-linked) auf Xp22.11. Über 600 pathogene Varianten bekannt. PHEX-Protein inaktiviert normalerweise FGF23 – bei Mutation → FGF23-Überschuss → Phosphaturie.
FGF23 – Zentraler Mediator
FGF23 wird in Osteozyten/Osteoblasten produziert. Wirkt auf distalen Nierentubulus: hemmt NaPi-IIa/IIc-Kotransporter (Phosphatrückresorption↓) und hemmt CYP27B1 (1-α-Hydroxylase → Calcitriol↓). Gegenseitige Regulation mit Phosphat, PTH, Klotho.
Klinische Bedeutung
Ohne adäquate Therapie: schwere Beindeformitäten (O-Beine, X-Beine), Kleinwuchs (Endgröße ♂ ~150 cm, ♀ ~140 cm), Zahnabszesse, chronische Schmerzen, eingeschränkte Gehfähigkeit und Lebensqualität.
Einteilung (FGF23-abhängig vs. unabhängig)
FGF23-abhängige Formen: XLH, ARHR1 (DMP1), ARHR2 (ENPP1), TIO, McCune-Albright. FGF23-unabhängige Formen: Fanconi-Syndrom, Lowe-Syndrom, HHRH (SLC34A3), SLC34A1-Mutationen.
Pathophysiologie
Das Verständnis der FGF23-Achse ist zentral für Diagnostik und Therapie des Phosphatdiabetes. PHEX-Verlust führt zu erhöhtem FGF23, das über Klotho/FGFR1-Rezeptoren am Nierentubulus wirkt und sowohl die Phosphatrückresorption als auch die Calcitriolsynthese hemmt.
🔴 Primäre Störung
- PHEX-Mutation → PHEX-Enzymdefekt
- FGF23-Inaktivierung gestört
- Freies FGF23 im Serum stark erhöht
- FGF23 + Klotho → FGFR1-Aktivierung (Niere)
- Hemmung NaPi-IIa / NaPi-IIc
- Renaler Phosphatverlust (TRP ↓, TmP/GFR ↓)
🔵 Sekundäre Folgen
- Plasma-Phosphat ↓ (Hypophosphatämie)
- FGF23 hemmt CYP27B1 → 1,25(OH)₂D3 ↓
- Inadäquat niedriges Calcitriol
- Intestinale Ca²⁺/Pi-Resorption ↓
- PTH normal oder leicht erhöht (sek. HPT)
- Serumkalzium normal (kompensiert)
🟢 Knocheneffekte
- Hypomineralisation der Wachstumsfuge
- Rachitis: Auftreibung, Verbiegung
- Osteomalazie bei Erwachsenen
- Überproduktion von MEPE/ASARM → Mineralisation ↓
- Gestörte Odontoblasten → Dentindefekte
- Spontanfrakturen, Pseudofrakturen (Looser-Zonen)
🟡 Extraskelettale Pathologie
- Enthesiopathie (Sehnen-/Bänder-Verkalkung)
- Spinale Stenose durch Ligamentum flavum-Verkalkung
- Hörminderung (Cochlea-Verkalkung)
- Chronische Schmerzen (muskuloskeletal, neuropathisch)
- Fatigue, Muskelkraft ↓
- Evtl. Hirndruckzeichen (Chiari-Malformation)
Therapeutischer Angriffspunkt: Burosumab ist ein monoklonaler Anti-FGF23-Antikörper, der direkt den FGF23-Überschuss neutralisiert und damit kausal ansetzt – im Gegensatz zur konventionellen Therapie (orales Phosphat + Calcitriol), die nur symptomatisch den Mangel ausgleicht.
Klinische Symptome
Die klinische Ausprägung des Phosphatdiabetes ist variabel und altersabhängig. Hemizygote Knaben sind in der Regel stärker betroffen als heterozygote Mädchen. Erste Symptome erscheinen typischerweise im Alter von 12–24 Monaten mit Beginn des Laufens.
Rachitis-Zeichen und Knochenmanifestationen
🦴 Skelettale Rachitis-Zeichen
- Genu varum (O-Beine) – häufigstes Frühzeichen
- Genu valgum (X-Beine) – besonders im Schulalter
- Coxa vara (Schenkelhalsverbiegung)
- Auftreibung der Metaphysen (Knie, Handgelenk)
- Auftreibung der kosto-chondralen Übergänge (Rosenkranz)
- Deformierung des Brustkorbs (Pectus carinatum/excavatum)
- Craniosynostose (bei schweren Formen)
- Tibia vara, Schienbeinkrümmung
📏 Wachstum & Statik
- Disproportionierter Kleinwuchs (kurze Extremitäten)
- Durchschnittliche Endgröße ohne Therapie: ♂ ~150 cm, ♀ ~140 cm
- Verzögertes Laufenlernen
- Watschelgang (Trendelenburg-Hinken)
- Lumbale Hyperlordose
- Vorzeitig degenerative Gelenkveränderungen
🦷 Dentale Manifestationen
- Dentindefekte (irreguläres Dentin)
- Spontane Zahnabszesse ohne Karies!
- Erweiterte Pulpa (erhöhtes Infektionsrisiko)
- Vorzeitiger Zahnverlust (Milchzähne und bleibende Zähne)
- Enamel-Defekte (Schmelzhypoplasie)
- Frühzeitige Parodontitis
😣 Schmerzen & Funktionsstörungen
- Knochenschmerzen (diffus, besonders Beine)
- Muskelschmerzen und -schwäche
- Belastungsschmerz, eingeschränkte Gehstrecke
- Müdigkeit, reduzierte Leistungsfähigkeit
- Pseudofrakturen (Looser-Zonen) bei Erwachsenen
- Rippen-/Wirbelsäulenfrakturen
Extraskelettale Manifestationen
🦻 Enthesiopathie & Spinale Komplikationen
- Enthesiopathien (Kalzifikation der Sehnenansätze)
- Spinale Stenose durch Ligamentum-flavum-Verkalkung
- Zervikale Myelopathie (Halswirbelsäulenenge)
- Chiari-I-Malformation (bei Kleinwuchs und Schädelfehlform)
- Hörminderung (sensorineural und konduktiv)
🫁 Weitere Organmanifestationen
- Nephrocalcinose (Komplikation der Therapie!)
- Niereninsuffizienz (Langzeitkomplikation)
- Sekundärer Hyperparathyreoidismus
- Tertiärer HPT (nach Langzeittherapie)
- Insulinresistenz / Glukosestoffwechselstörung (selten)
Manifestationen im Erwachsenenalter
Ohne oder bei unzureichender Therapie zeigen Erwachsene mit XLH ein charakteristisches Bild der chronischen Osteomalazie mit persistierenden Beschwerden, die die Lebensqualität stark einschränken.
Erwachsenenform: Osteomalazie mit diffusen Knochenschmerzen, Muskelschwäche, Fatigue. Pseudofrakturen (Looser-Zonen) bevorzugt im Femur, Tibia, Rippen und Metatarsalia. Enthesiopathie (Plantar-Fasziitis, Achillessehnen-Insertionopathie, Syndesmophyten). Progressiver Hörverlust. Spinale Kompression. Sekundär/tertiär HPT. Renale Komplikationen (Nephrocalcinose, Kreatinin↑).
Diagnostik
Die Diagnose des Phosphatdiabetes basiert auf dem Zusammenspiel aus klinischem Befund, spezifischen Laborparametern und Bildgebung. Zentrales Kriterium ist die Kombination aus Hypophosphatämie und niedrigem tubulärem Phosphat-Rückresorptions-Quotienten (TmP/GFR) bei gleichzeitig unangemessen normalem oder niedrigem Calcitriol.
Labordiagnostik
Diagnostischer Algorithmus: Hypophosphatämie (altersadaptiert) + TmP/GFR ↓ + Calcitriol inadäquat niedrig + FGF23 erhöht = FGF23-vermittelte Hypophosphatämie. Differenzierung der Subtypen durch Genetik und ggf. weitere Marker.
| Parameter | Erwarteter Befund bei XLH | Klinische Bedeutung | Störfaktoren |
|---|---|---|---|
| Serum-Phosphat | ↓↓ (altersadaptierte Norm!) | Leitsymptom; Säuglinge haben physiologisch höhere Werte! | Tageszeit, Nahrungsaufnahme, hämolyse |
| TmP/GFR | ↓↓ (< 2,5 mmol/L bei Kindern) | Goldstandard für tubulären Phosphatverlust; aus Serum + Urin-Phosphat + Kreatinin | Muss zeitgleich aus Serum und Spontanurin |
| TRP (Tubuläre Rückresorption Phosphat) | < 85 % | Grober Näherungswert; TmP/GFR präziser | Vereinfachte Formel: 1 – (UP×SC)/(SP×UC) |
| FGF23 (intact) | ↑↑ (oft > 100 pg/mL) | Erhöht bei XLH, ARHR, TIO; normal/erniedrigt bei Fanconi, HHRH | EDTA-Plasma nötig; sofort zentrifugieren; Hämolyse stört |
| Calcitriol (1,25(OH)₂D3) | ↓ oder inadäquat normal | Trotz Hypophosphatämie nicht kompensatorisch erhöht → pathognomonisch | Saisonale Schwankungen weniger relevant als 25-OH-D |
| 25-OH-Vitamin D | Normal oder moderat ↓ | Ausschluss einfacher Vitamin-D-Mangelrachitis (dort stark ↓) | Supplementierung, Jahreszeit |
| Serum-Kalzium | Normal | Cave: Hypokalzämie spricht gegen XLH, für Vitamin-D-Mangel-Rachitis | Albumin-adjustiert messen |
| PTH | Normal oder leicht ↑ | Sekundärer HPT unter Therapie möglich; tertiärer HPT nach Langzeittherapie | Niereninsuffizienz → PTH ↑ |
| Alkalische Phosphatase (AP) | ↑↑ (knochenspezifisch) | Aktivitätsmarker der Rachitis/Osteomalazie; sinkt unter Therapie | Wachstumsschub erhöht AP physiologisch |
| Urin-Kalzium / Kreatinin | Variabel; unter Therapie auf Hyperkalziurie achten! | Nephrocalcinose-Risiko-Monitoring; Therapieanpassung | 24h-Urin oder Morgenurin-Spot |
| Urin-Phosphat / Kreatinin | ↑ (gesteigerte Phosphaturie) | Berechnung TRP und TmP/GFR | Gleichzeitig mit Serumwerten bestimmen |
| Knochen-AP (bAP) oder P1NP | ↑ | Sensitiver Marker der Knochenumbauaktivität; Therapiemonitoring | Alter, Pubertätsstadium beachten |
Bildgebung & Knochendichte
Konventionelles Röntgen
Knie und Handgelenke a.p.: Auftreibung und Fransen der Metaphysen, verbreiterte Epiphysenfuge, Coxa vara. Ganzbein-Röntgen: Achsfehlstellung messen. Wirbelsäule: Skoliose, Plattwirbel, Spondylitis enthesopathica.
Nierensonographie
Obligat alle 6–12 Monate unter Therapie: Nachweis von Nephrocalcinose (Grad I–III nach Hamed). Frühzeitige Diagnose entscheidend für Therapieanpassung. Unter Burosumab deutlich seltener.
Röntgen-Ganzbeinstandaufnahme
Achsmessung (mechanische Achse, medial proximaler Tibiawinkel MPTW, lateraler distaler Femurwinkel LDFW). Entscheidend für OP-Indikation und Timing der Korrekturosteotomie.
DXA (Knochendichte)
LWS und Gesamtkörper (ohne Kopf) bei Kindern; Femur + LWS bei Erwachsenen. Z-Score oft altersadjustiert niedrig. Verlaufskontrolle unter Therapie empfohlen (alle 2–3 Jahre).
MRT Schädel / Wirbelsäule
Bei neurologischen Symptomen: Chiari-Malformation, zervikale/thorakale Myelopathie durch Ligamentum-flavum-Kalzifikation, spinale Stenose. MRT Innenohr: Cochlea-Verkalkung bei Hörminderung.
Zahnärztliches OPG
Orthopantomogramm: erweiterte Pulpakammern, Dentindefekte, periapikale Abszesse, atypische Wurzelmorphologie. Dentaler Befund oft Erstmanifestation!
Diagnostischer Algorithmus bei Rachitis-Verdacht
-
Basislabor Rachitis Serum: Ca, Phosphat, AP, PTH, 25-OH-D, Kreatinin. Urin: Ca/Krea, Phosphat/Krea. → Hypokalzämische Rachitis? → Hypophosphatämische Rachitis?
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TmP/GFR berechnen Phosphat-Rückresorptionsquotient aus gleichzeitig gewonnenem Serum und Spontanurin. TmP/GFR ↓ → renaler Phosphatverlust gesichert.
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Calcitriol-Status 1,25(OH)₂D3 messen: Inadäquat normal oder niedrig trotz Hypophosphatämie → FGF23-Achse gestört. Calcitriol erhöht → HHRH (hereditäre Hypophosphatämie mit Hyperkalziurie).
-
FGF23 bestimmen Intact FGF23 im EDTA-Plasma. Erhöht → FGF23-vermittelte Hypophosphatämie (XLH, ARHR, TIO, McCune-Albright). Normal/niedrig → FGF23-unabhängige Form (Fanconi, HHRH, SLC34A1/A3).
-
Bildgebung Röntgen Knie + Handgelenk: Rachitis-Zeichen. Ganzbein-Röntgen: Achsfehlstellung. Nierensonographie: Nephrocalcinose. OPG: Dentale Defekte.
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Genetische Diagnostik PHEX-Sequenzierung (+ MLPA) als erster Schritt bei FGF23↑-Hypophosphatämie. Bei negativem PHEX: erweitertes Panel (DMP1, ENPP1, FAM20A, SLC34A1/A3 etc.). TIO-Ausschluss (Ganzkörper-FDG-PET/CT bei Erwachsenen).
-
Familienuntersuchung X-chromosomal dominanter Erbgang: Mutter und/oder Söhne/Töchter. Segregationsanalyse. Genetische Beratung der Familie. Pränataldiagnostik möglich.
Molekulargenetische Ursachen
Hereditäre Hypophosphatämien sind ätiologisch heterogen. Die molekulare Einordnung ist entscheidend für Prognose, Therapiewahl (Burosumab nur bei FGF23-abhängigen Formen zugelassen!) und Familienberatung.
PHEX-Gen und XLH (Häufigste Form)
PHEX (Phosphate-regulating Endopeptidase Homolog, X-linked): Kodiert für eine Zink-Metalloendopeptidase, die auf der Oberfläche von Osteozyten/Osteoblasten exprimiert wird. Normalfunktion: Inaktivierung von FGF23 (und ASARM-Peptiden). Bei pathogener PHEX-Variante → unkontrollierte FGF23-Produktion und -Sekretion im Knochen. Über 600 verschiedene pathogene Varianten bekannt (Missense, Nonsense, Frameshift, Spleißdefekte, Exon-Deletionen/-Duplikationen).
Weitere erbliche Hypophosphatämien im Überblick
| Erkrankung | Gen | Erbgang | Locus | FGF23 | Besonderheiten / Klinik |
|---|---|---|---|---|---|
| XLH (X-linked Hypophosphatämie) | PHEX | X-dom. | Xp22.11 | ↑↑ | Häufigste erbliche Rachitis; ♂ stärker als ♀; de-novo-Mutationen ~20 % |
| ARHR1 (Autosomal-rez. Hypophosphatämie 1) | DMP1 | AR | 4q22.1 | ↑↑ | Schwere Rachitis; dentale Anomalien; ähnlich XLH klinisch |
| ARHR2 (Autosomal-rez. Hypophosphatämie 2) | ENPP1 | AR | 6q23.2 | ↑↑ | Auch: generalisierte arterielle Kalzifikation des Säuglings (GACI); Burosumab-responsiv |
| ADHR (Autosomal-dom. Hypophosphatämie) | FGF23 | AD | 12p13.3 | ↑↑ | Gain-of-function-Mutation in FGF23 (Arg176/Arg179): resistenter gegen Spaltung; fluktuierender Verlauf |
| HHRH (Hereditäre Hypophosphatämie mit Hyperkalziurie) | SLC34A3 | AR | 9q34.3 | ↓/normal | FGF23-unabhängig! NaPi-IIc-Defekt. Calcitriol↑, Hyperkalziurie; Nephrolithiasis/Nephrocalcinose. Kein Burosumab! |
| SLC34A1-Nephropathie | SLC34A1 | AR/AD | 5q35.3 | ↓/normal | NaPi-IIa-Defekt; Nephrocalcinose, Hyperkalziurie, frühzeitige Niereninsuffizienz; idiopathische infantile Hyperkalzämie |
| Fanconi-Syndrom (primär, Lowe) | OCRL / diverse | X-rez./AR | Xq26.1 | normal | Proximal-tubuläre Gesamtstörung: Phosphatverlust + Glukosurie + Aminoazidurie + Bikarbonatverlust + RTA |
| TIO (Tumorinduzierte Osteomalazie) | — | erworben | — | ↑↑↑ | FGF23-sezernierender Tumor (meist mesenchymal); Erwachsene; Heilung nach Resektion. Diagnose: FDG-PET/CT, Octreotid-Szintigraphie |
| McCune-Albright-Syndrom | GNAS | erworben (postzygot) | 20q13.3 | ↑ | Fibröse Dysplasie + Café-au-lait-Flecken + Pubertas praecox + Hypophosphatämie; Mosaikmutation Gsα |
| FAM20A-assoziiert (Enamel-Renal) | FAM20A | AR | 17q24.2 | ↑ | Amelogenesis imperfecta + Nephrocalcinose + Gingiva-Fibromatose + Hypophosphatämie |
Wichtig für die Therapiewahl: Burosumab (Anti-FGF23-Antikörper) ist nur bei FGF23-abhängigen Hypophosphatämien wirksam (XLH, ARHR1, ARHR2, ADHR, TIO, McCune-Albright mit FGF23↑). Bei FGF23-unabhängigen Formen (HHRH, Fanconi) ist Burosumab nicht indiziert und kann sogar schaden (Hyperkalziurie-Verstärkung bei HHRH).
Molekulargenetische Diagnostik
Die molekulargenetische Diagnostik ist bei Hypophosphatämie essenziell: Sie sichert die Diagnose, klärt den Erbgang für die Familienberatung, ermöglicht Pränatal- und Präimplantationsdiagnostik und ist Voraussetzung für den Off-label- bzw. Zulassungsnachweis von Burosumab in manchen Ländern.
Indikationen zur genetischen Diagnostik
Indikationen: (1) Jede FGF23-abhängige Hypophosphatämie im Kindesalter. (2) Positive Familienanamnese (XLH-Elternteil bekannt). (3) Atypischer Verlauf oder schlechtes Therapieansprechen. (4) Pränataldiagnostik bei bekannter Familienmutation. (5) Therapieentscheidung Burosumab (setzt genetische Diagnose voraus). (6) Abgrenzung von FGF23-unabhängigen Formen (HHRH!).
🧬 PHEX-Sequenzierung + MLPA
- Sequenzierung aller 22 PHEX-Exons (NGS)
- Detektiert Punktmutationen, kleine Ins/Del
- MLPA ergänzend: Exon-Deletionen/-Duplikationen (~10–15 % der Mutationen!)
- Sensitivität kombiniert: ~80–90 %
- Bei negativem Befund: mögliche deep-intronic-Varianten → RNA-Analyse
- Zulassungsvoraussetzung für Burosumab (bei Kindern)
🔭 Erweitertes Hypophosphatämie-Panel (NGS)
- Bei negativem PHEX oder atypischem Phänotyp
- Gene: PHEX, DMP1, ENPP1, FGF23, SLC34A3, SLC34A1, OCRL, CLCN5, FAM20A, GALNT3 u.a.
- Whole Exome Sequencing (WES) bei negativem Panel
- Kopiezahlanalyse (CNV) inkludieren
- Turnaround ca. 4–8 Wochen
🔬 Spezifische Zusatzdiagnostik
- GNAS-Analyse (McCune-Albright): postzygotische Mosaikmutation → sensitiver Nachweis in Blut oft negativ → Haut- oder Knochenbiopsie nötig
- RNA-Analyse (cDNA): Spleißdefekte in PHEX
- Chromosomenanalyse: Strukturelle X-Anomalien (Deletionen)
- FDG-PET/CT: TIO-Tumorlokalisation (Erwachsene, erworbene Form)
👨👩👧 Familien- und Pränataldiagnostik
- Kaskaden-Screening bei bekannter PHEX-Mutation in Familie
- Pränataldiagnostik (CVS/Amniozentese): nach genetischer Beratung
- Präimplantationsdiagnostik (PGT-M): an Zentren möglich
- X-chromosomal dominanter Erbgang: 50 % Übertragungsrisiko pro Kind
- Gesunde Väter können betroffene Töchter haben!
- Gesunde Mütter: wahrscheinlich milde Manifestation
Genetische Beratung – Wichtige Aspekte
Erbgang XLH: X-chromosomal dominant. Betroffener Vater → alle Töchter betroffen, kein Sohn betroffen. Betroffene Mutter → 50 % der Söhne und 50 % der Töchter betroffen. De-novo-Rate ~20 %. Vollständige Penetranz, variable Expressivität. Hemizygote Söhne klinisch schwerer als heterozygote Töchter. Genetische Beratung vor Familienplanung unbedingt empfohlen. Gesetzliche Grundlage: Gendiagnostikgesetz (GenDG, Deutschland).
| Methode | Indikation | Sensitivität | Turnaround | Anmerkung |
|---|---|---|---|---|
| PHEX-Sequenzierung (Sanger/NGS) | Erstdiagnostik XLH | ~70–75 % | 3–4 Wo | Obligat plus MLPA |
| PHEX-MLPA | Exon-CNV-Nachweis | ~10–15 % der Fälle | 4–6 Wo | Ergänzend zur Sequenzierung |
| Hypophosphatämie-Panel NGS | Negativer PHEX, atypisch | >90 % (kombiniert) | 6–8 Wo | Inkl. DMP1, ENPP1, SLC34A3 etc. |
| Whole Exome Sequencing (WES) | Negativer Panel | ~90–95 % (exomisch) | 8–12 Wo | Plus bioinformatische Filterung |
| GNAS-Mosaikanalyse | McCune-Albright-V.a. | Variabel (Gewebe!) | 6–8 Wo | Blut oft falsch-negativ |
| RNA/cDNA-Analyse PHEX | V.a. Spleißdefekt | Hoch für Spleißvarianten | 6–8 Wo | Spezialzentren |
| Gezielte Familiendiagnostik | Kausalvariante bekannt | ~100 % | 2–3 Wo | Einfach, kostengünstig |
Differenzialdiagnostik
Die wichtigste Abgrenzung ist die zwischen hypophosphatämischer Rachitis (normales/niedriges Kalzium) und hypokalzämischer Rachitis (niedriges Kalzium, hohes PTH). Innerhalb der hypophosphatämischen Rachitiden ist die Unterscheidung zwischen FGF23-abhängigen und -unabhängigen Formen therapieentscheidend.
| Erkrankung | Kalzium | Phosphat | PTH | 25-OH-D | Calcitriol | FGF23 | Schlüsselmerkmal |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| XLH (PHEX) | normal | ↓↓ | normal/↑ | normal | inadäquat ↓ | ↑↑ | Häufigste erbliche Rachitis; X-dominanter Erbgang |
| Vitamin-D-Mangelrachitis | ↓ | ↓/normal | ↑↑ | ↓↓ | ↓ | normal | 25-OH-D <25 nmol/L; häufigste Rachitis weltweit; nutritiv/solarmangel |
| Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ 1 (CYP27B1) | ↓ | ↓ | ↑↑ | normal/↑ | ↓↓↓ | normal | 1α-Hydroxylase-Defekt; AR; normale 25-OH-D, kein Calcitriol; Therapie: Calcitriol |
| Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ 2 (VDR) | ↓ | ↓ | ↑↑ | normal | ↑↑↑ | normal | VDR-Mutation (Endorganresistenz); sehr hohes Calcitriol; oft Alopezie; i.v.-Kalzium nötig |
| HHRH (SLC34A3) | normal/↑ | ↓↓ | ↓/normal | normal | ↑↑ | ↓/normal | FGF23-unabhängig! Calcitriol↑! Hyperkalziurie! Nephrolithiasis. Kein Burosumab! |
| Renale tubuläre Azidose (RTA Typ 2) | normal | ↓ | normal/↑ | normal | variabel | normal | Azidose! Bikarbonatverlust im Urin; Fanconi-Syndrom; Glukosurie, Aminoazidurie |
| Lowe-Syndrom (OCRL) | normal | ↓ | normal | normal | variabel | normal | Fanconi + kongenitales Katarakt + Intelligenzminderung; X-rezessiv; Jungen |
| Dent-Disease (CLCN5/OCRL) | normal/↑ | ↓ | normal | normal | ↑ | normal | Niedermolekulargewicht-Proteinurie + Hyperkalziurie + Nephrocalcinose; X-rezessiv; Männer |
| Tumorinduzierte Osteomalazie (TIO) | normal | ↓↓ | normal | normal | ↓ | ↑↑↑ | Erworben; Erwachsene; FGF23-produzierender mesenchymaler Tumor; Heilung nach OP |
| Hypoparathyreoidismus | ↓↓ | ↑↑ | ↓↓ | normal | ↓ | normal | Hyperphosphatämie! Cave: gegenteilig zu Phosphatdiabetes; PTH-Mangel |
Cave Vitamin-D-Mangelrachitis vs. XLH: Häufiger Fehler ist die Diagnose „Vitamin-D-Mangelrachitis" bei eigentlicher XLH, da Phosphat initial evtl. wenig beachtet wird. Schlüsselunterschied: Bei XLH normales Kalzium + normales 25-OH-D + Hypokalziurie (TRP↓) + FGF23↑; bei Vitamin-D-Mangelrachitis: Hypokalzämie + PTH↑↑ + 25-OH-D↓↓.
Differenzierung Rachitisformen im Kindesalter
Nutritive Rachitis (Vitamin-D-Mangel)
Häufigste Rachitis weltweit. Risiko: dunkle Hautfarbe, Stillen ohne Vitamin-D-Supplementierung, wenig Sonne, Epilepsie-Medikamente. Therepie: Vitamin-D + Kalzium. Schnelle Heilung.
Kalzipenische Rachitis
Selten: primärer Kalziummangel (nutritiv in Entwicklungsländern), CYP27B1-Defekt (VDDR Typ 1), VDR-Defekt (VDDR Typ 2 mit Alopezie). Labor: Ca↓, PTH↑↑, Calcitriol differenziert.
Phosphopenische Rachitis (FGF23-abhängig)
XLH (häufigste erbliche Form), ARHR1/2, ADHR, TIO, McCune-Albright. Labor: Ca normal, Pi↓↓, FGF23↑↑, Calcitriol inadäquat. Therapie: Burosumab (bevorzugt) oder Pi + Calcitriol.
Phosphopenische Rachitis (FGF23-unabhängig)
HHRH (SLC34A3): Calcitriol↑, Hyperkalziurie → NaCl-Substitution, kein Burosumab. Fanconi-Syndrom: proximale tubuläre Gesamtstörung. Dent, Lowe, Cystinose. Behandlung der Grundkrankheit.
Therapiemöglichkeiten
Die Therapie des Phosphatdiabetes hat sich durch die Zulassung von Burosumab (Anti-FGF23-Antikörper) revolutioniert. Burosumab ist seit 2018 (EU) für Kinder ≥1 Jahr und Erwachsene mit XLH zugelassen und adressiert kausal den FGF23-Überschuss. Die konventionelle Therapie mit oralem Phosphat und aktivem Vitamin D bleibt wichtige Alternative, insbesondere wo Burosumab nicht verfügbar/erstattet ist.
Therapieziele: Normalisierung des Serum-Phosphats (altersadaptiert), Heilung der aktiven Rachitis (Röntgen, AP-Normalisierung), Korrektur der Beinachsen, Optimierung des Längenwachstums, Prävention von Komplikationen (Nephrocalcinose, HPT, Enthesiopathie), Schmerzreduktion und Verbesserung der Lebensqualität.
Burosumab (Crysvita®) – Anti-FGF23-Antikörper
💉 Burosumab – Wirkprinzip
Monoklonaler humaner IgG1-Antikörper gegen FGF23. Bindet und neutralisiert überschüssiges FGF23 → NaPi-IIa/IIc-Aktivierung ↑ → Phosphatrückresorption ↑ → Serum-Pi ↑. Gleichzeitig: CYP27B1-Enthemmung → Calcitriol ↑ (physiologisch reguliert). Subkutane Injektion alle 2 Wochen (Kinder) oder alle 4 Wochen (Erwachsene).
📊 Dosierung & Therapieüberwachung
Kinder: Startdosis 0,8 mg/kg KG s.c. q2w (max. 90 mg/Dosis). Titration: Ziel Serum-Pi im unteren Normbereich für Alter. Anpassung in 0,4 mg/kg-Schritten. Erwachsene: 1 mg/kg q4w (max. 90 mg). Monitoring: Serum-Pi, Calcitriol (nicht >100 pg/ml), Kreatinin, Kalzium, Urin-Kalzium alle 4 Wochen am Anfang.
✅ Klinische Wirksamkeit
Phase-III-Studien (CL301, ACROBAT-PIVOT): Signifikante Verbesserung der Rachitis (RGI-C-Score), Serum-Pi-Normalisierung, Calcitriol-Anstieg, Körpergröße. Deutliche Reduktion der Schmerzscores. Kaum Nephrocalcinose-Neuauftreten. Verbesserte Gehfähigkeit (6-Minuten-Gehtest) bei Erwachsenen. Zahn-/Dentindefekte werden durch Burosumab nicht verhindert.
⚠️ Kontraindikationen & NW Burosumab
KI: Gleichzeitige orale Phosphat-/Calcitriol-Gabe (→ Hyperphosphatämie, Hyperkalzämie, Verkalkungen!). Cave Nephrokalzinose durch Calcitriol-Überschuss. NW: Injektionsstellenreaktionen, Zahnanomalie, Extremitätenschmerzen, Restless Legs (selten), Überempfindlichkeit. Keine HPT-Förderung (anders als konventionell).
Konventionelle Therapie: Phosphat + Calcitriol
💊 Orales Phosphat
Kaliumphosphat oder Natriumphosphat oral. Dosis: 20–40 mg/kg/Tag in 4–6 Einzeldosen (wegen kurzer Halbwertszeit!). Einnahme zu den Mahlzeiten reduziert GI-Nebenwirkungen. NW: Diarrhö, Übelkeit, Bauchkrämpfe. Gastrointestinale Verträglichkeit limitierend.
☀️ Aktives Vitamin D (Calcitriol)
Calcitriol (1,25(OH)₂D3) stimuliert intestinale Phosphat- und Kalziumresorption. Dosis: 20–30 ng/kg/Tag in 2 Dosen. Ziel: Phosphat im unteren Normbereich, kein HPT, keine Hyperkalziurie! Cave: Enge therapeutische Breite! Regelmäßiges Monitoring Kalzium, Urin-Kalzium, Nierenfunktion, Nierensonographie.
⚖️ Wann konventionell vs. Burosumab?
Burosumab bevorzugt bei: aktiver Rachitis, Wachstumsphase, schlechter konventioneller Compliance, Nephrocalcinose unter konventionell, Erwachsene mit Osteomalazie/Schmerzen. Konventionell: wenn Burosumab nicht erstattet/verfügbar; Bridging; ggf. Adoleszenz nach Wachstumsabschluss. Kein simultaner Einsatz!
📋 Burosumab-Umstellung
Wechsel konventionell → Burosumab: Orale Phosphat-/Calcitriol-Therapie mindestens 1 Woche vor Burosumab-Start absetzen (Cave Hyperphosphatämie/Hyperkalziurie). Nach Absetzen Pi-Monitoring. Burosumab-Start nach Normalisierung. Engmaschiges Monitoring in ersten 4 Wochen.
Orthopädische und chirurgische Therapie
🦵 Korrekturosteotomie
Indikation: Schwere Achsfehlstellung (mechanische Achsenabweichung >10°), funktionelle Einschränkung trotz medikamentöser Therapie. Timing: Nach Abschluss des Wachstums oder temporäre Epiphysiodese (8-Plate) im Wachstumsalter. Präoperative Optimierung der Mineralisierung durch Intensivierung der Therapie (Burosumab). Rezidivrisiko bei fortgesetzter Wachstumsphase!
🔩 Temporäre Epiphysiodese (8-Plate)
Minimalinvasive Führung des Knochenwachstums durch Stapling oder 8-Plate-System an medialer Wachstumsfuge. Bei aktivem Wachstum und Genu varum/valgum. Kombination mit medikamentöser Therapie. Entfernung nach Achskorrektur. Vorteil: reversibel, geringer Eingriff. Cave: Überschießende Korrektur.
🦷 Zahnärztliche Betreuung
Lebenslange intensive Zahnarztbegleitung obligat! Frühzeitige Fissurenversiegelung. Dentale Sanierung bei Abszessen. Orale Hygiene-Schulung. Fluoridzusätze. Cave: Extraktionen sorgfältig planen (erhöhtes Abszessrisiko). Kieferorthopädische Begleitung. Dentale Implantate im Erwachsenenalter möglich.
🏃 Physiotherapie & Rehabilitation
Muskelkräftigung (reduzierte Muskelmasse bei XLH), Gangschulung, Hilfsmittelversorgung (Einlagen, Orthesen). Schmerztherapie multimodal. Wassergymnastik. Ergotherapie. Physikalische Therapie bei Enthesiopathien (Stoßwelle). Psychologische Begleitung bei chronischen Schmerzen.
Therapie anderer Hypophosphatämie-Formen
HHRH (SLC34A3)
Hohes Calcitriol, Hyperkalziurie. Therapie: Hochdosiertes orales Phosphat allein (kein Calcitriol!); ggf. Thiaziddiuretika zur Reduktion der Hyperkalziurie. Kein Burosumab (Gefahr der Hyperkalziurie-Verstärkung).
Fanconi-Syndrom
Behandlung der Grundkrankheit (Cystinose → Cysteamin, Wilson → D-Penicillamin etc.). Phosphat + Calcitriol + Bikarbonat. Nierenersatztherapie bei Fortschreiten.
TIO (Tumorinduzierte Osteomalazie)
Kurative Tumorresektion (FGF23-sezernierender Tumor). Bis zur Lokalisation: Pi + Calcitriol oder Burosumab (off-label). Lokalisation: FDG-PET/CT + Octreotid-Szintigraphie + Katheter-Blutproben.
CYP27B1 / VDR-Defekte
VDDR Typ 1: Calcitriol-Ersatz (niedrige Dosen ausreichend). VDDR Typ 2 (VDR-Defekt): Sehr hohe Calcitriol-Dosen oder prolongierte i.v.-Kalzium-Infusionen nötig. Knochenmarktransplantation experimentell.
Monitoring & Transition
Regelmäßiges interdisziplinäres Monitoring ist bei XLH und verwandten Hypophosphatämien lebenslang essentiell – sowohl zur Therapiesteuerung als auch zur Früherkennung von Komplikationen (Nephrocalcinose, HPT, Enthesiopathie, Spinalkanalstenose).
Labormonitoring unter Therapie
Serum-Phosphat
Ziel: altersadaptierter unterer Normbereich. Nicht überkorrigieren (Hyperphosphatämie vermeiden). Morgens nüchtern oder 2h postprandial standardisieren.
Alkalische Phosphatase (AP)
Rückgang zeigt Rachitis-Heilung an. Bei Burosumab: rasche Normalisierung erwartet. Persistierend hohe AP → unzureichende Therapie.
Kalzium, PTH, Calcitriol
Überwachung auf HPT (sek./tert.). Calcitriol unter Burosumab nicht >100 pg/mL. PTH ↑↑ → Calcitriol-Dosisanpassung oder HPT-Chirurgie (tertär).
Urin-Kalzium/-Kreatinin
Hyperkalziurie-Screening (Übers 0,25 mmol/mmol Krea). Unter konventioneller Therapie kritisch für Nephrocalcinose-Risiko. Anpassung Calcitriol-Dosis.
Nierensonographie
Nephrocalcinose-Staging (Grad 0–III). Unter Burosumab deutlich seltener als konventionell. Früherkennung: Therapieanpassung, Nephrologen-Konsil.
Wachstum & Pubertät
Auxiometrie (Länge, Gewicht, BMI), Tanner-Stadien. Wachstumsgeschwindigkeit unter Therapie. Knochenalter (1–2-jährlich). Längenprognose.
Röntgen Knie/Handgelenk
Rachitis-Score (RGI-C oder Thacher-Score). Knochenalter. Ganzbein-Standbild: Achsmessung (mechanische Achse, MPTW, LDFW). OP-Planung.
DXA (Knochendichte)
LWS + Gesamtkörper (Kinder), Femur + LWS (Erw.). Z-Score. Verlauf unter Therapie. Osteoporose-Risiko im Erwachsenenalter.
HNO / Audiometrie
Hörminderung bei XLH (sensorineural, konduktiv). Audiogramm bei Symptomen oder ab Schulalter routinemäßig. Frühzeitige Hörgeräteversorgung.
Zahnärztliche Kontrolle
Alle 6 Monate: Kariesverhütung, Dentinstatus, Abszesse. OPG 1–2-jährlich. Kieferorthopädische Beurteilung. Burosumab verhindert Dentindefekte nicht.
Enthesiopathie / MRT Wirbelsäule
Spinale Stenose, Chiari-Malformation, Myelopathie. MRT bei neurologischen Symptomen. Schmerz-Assessment (NRS). Physiotherapie-Anbindung.
Transition zur Erwachsenenmedizin
Strukturierter Übergangsprozess zu Endokrinologe/Nephrologe/Orthopäde adult. Selbstmanagement-Training. Therapiefortsetzung Burosumab. Kostenübernahme sichern.
Expertenzentren D/A/CH – Pädiatrische Endokrinologie
Die folgende Liste umfasst spezialisierte Pädiatrische Endokrinologinnen und Endokrinologen sowie Zentren in Deutschland, Österreich und der Schweiz mit Expertise in der Diagnostik und Behandlung des Phosphatdiabetes und verwandter erblicher Knochenstoffwechselerkrankungen. Sie erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber- und Stoffwechselkrankheiten
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Schwerpunkt seltene Knochenerkrankungen
Klinik für Pädiatrische Endokrinologie, Otto-Heubner-Zentrum
Kinder- und Jugendklinik
Dr. von Haunersches Kinderspital
Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Institut für Epidemiologie und Medizinische Biometrie
Dr. von Haunersches Kinderspital
Zentrum der Kinderheilkunde
Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde (AKH)
Univ.-Klinik für Pädiatrie
Klinische Abteilung für Pädiatrische Nephrologie
Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde
Universitätsklinik Salzburg
Universitätsklinik für Kinderheilkunde (PEDENDO)
Abteilung Endokrinologie
Service d'endocrinologie pédiatrique
St. Gallen
Fachgesellschaften, Register & Selbsthilfe
DGKED (Deutschland)
Deutsche Gesellschaft für Kinderendokrinologie und Diabetologie. Experten-Netzwerk für seltene Knochen- und Phosphatstoffwechselstörungen. www.dgked.de
ESPE (European Society for Paediatric Endocrinology)
Internationale Leitlinien zu XLH und Rachitis-Formen. Konsensusdokumente. www.eurospe.org
ENDO-ERN (EU Referenznetz)
XLH als seltene endokrine Erkrankung erfasst. Europäisches Expertennetz. Fallkonferenzen über Ländergrenzen. www.endo-ern.eu
XLH Network (International)
Internationale Patientenorganisation für XLH. Betroffene, Eltern, Forschungsförderung. www.xlhnetwork.org
Selbsthilfe Phosphatdiabetes (D)
Deutsche Selbsthilfegruppe für Betroffene und Familien. Vernetzung, Erfahrungsaustausch, Rechtsberatung (Kostenübernahme Burosumab). ACHSE e.V.: www.achse-online.de
PROMISE-Register (XLH)
Internationales Langzeit-Register für XLH-Patienten unter Burosumab (Kyowa Kirin). Therapiedaten, Sicherheit, Effektivität. Partizipierende Zentren D/A/CH.
DGKJ Leitlinie Rachitis
Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin. Leitlinie zur Rachitis-Diagnostik und -Therapie. www.dgkj.de
ORPHANET
Europäische Datenbank für seltene Erkrankungen. XLH: ORPHA:89936. Zentren-Verzeichnis, Leitlinien, Patientenorganisationen. www.orpha.net